通过冷冻电子显微镜进行乳腺癌的乳腺癌研究
使用先进的成像技术，Mayo诊所科学家对BRCA1-BARD1蛋白复合物提供了前所未有的理解，该蛋白质复合物通常在乳腺癌或卵巢癌患者中被突变。他们的论文发表在自然，确定BRCA1-BARD1如何功能，支持未来的转化研究，癌症预防工作和药物开发的各个方面。
“ BRCA1-BARD1对于DNA修复很重要。它与癌症具有直接相关性，因为BRCA1和BARD1基因的数百个突变已在癌症患者中鉴定出来。”谁是论文的主要作者。“但是，没有人知道这些突变或未知意义的变体是癌症的，因为我们不知道这些变体是否位于功能很重要的BRCA1-BARD1区域中。现在，因为我们可以看到如何看到BRCA1-BARD1的作品，我们对BRCA1-BARD1的哪些区域对功能很重要。”
在细胞中，将DNA和组蛋白的复合物复合到所谓的染色质中，并将其包装成称为核小体的束。DNA损伤反应蛋白需要访问染色质以修复受损的DNA。BRCA1-BARD1有助于固定断裂的DNA链，这有助于细胞的维持和存活。但是，如果这是癌细胞生存化学疗法的一种策略，它也可能被阻止或灭活。
冷冻电子显微镜和核磁共振光谱
“我们使用了两种技术 -冷冻电子显微镜和核磁共振光谱 - 要在近原子分辨率下BRCA1-BARD1与核小体，染色质重复单元以及BRCA1-BARD1如何修饰染色质的核小体如何相关。” MER博士解释说。
在冷冻中电子显微镜，纯化的BRCA1-BARD1与核小体结合在一起，共同称为大分子，然后使用电子显微镜进行闪烁闪存。大分子在样本中以各种方式定向，因此计算机程序评估所有方向数据以创建3D结构。Mer博士和他的团队还检查了BRCA1-BARD1核小体配合物核磁共振光谱，它使用强磁体来探测大分子内原子的相对位置。使用这些成像工具，科学家可以在作用中可视化BRCA1-BARD1并发现该综合体的新功能。
MER博士说：“我们展示了BRCA1-BARD1如何将泛素连接到核小体上，但我们还确定BRCA1-BARD1识别已经连接到核小体上的泛素，这是DNA破裂的信号。”“我们发现了一个意想不到的串扰，BRCA1-BARD1识别的泛素识别增强了其泛素的附着活动，这有助于我们更好地理解BRCA1-BARD1如何执行其功能。”
研究人员从冷冻电子显微镜数据中创建了一个视频，以显示蛋白质复合物与核小体相互作用的位置。
从发现科学到患者护理
Mer博士和他的团队预计，BRCA1-BARD1的高分辨率图像可以通过两种方式帮助指导患者护理和未来对癌症的治疗：对未知意义的变体进行分类，并更准确地指导药物开发。
Mer博士说：“使用这些3D结构，我们应该能够将几种未知意义的变体转化为可能的癌症变体。”“从长远来看，这项工作也有望对药物的发育产生影响，因为BRCA1-BARD1与我们生成的核小体中的3D结构可能有助于设计小分子，例如可能会灭活的BRCA1-BARD1。”
除MER博士外，本文的其他作者还有Qi Hu博士。Maria Victoria Botuyan博士；Debiao Zhao博士；Gaofeng Cui博士；和Elie Mer。这项研究由美国国立卫生研究院，梅奥临床癌症中心，梅奥诊所生物医学发现中心和卵巢癌研究联盟提供资金，并通过在太平洋西北太平洋中心的冷冻电子显微镜和核磁共振仪器通过低温电子研究联盟提供资金。冷冻EM和Mayo诊所。
进一步探索
