自噬可能是找到早期亨廷顿病治疗方法的关键

亨廷顿舞蹈病(HD)是一种进行性神经退行性疾病，以运动、认知和精神症状为特征，而运动症状通常先于认知改变。最近的证据表明，自噬在突触维持中起着核心作用，而自噬的中断可能是这些早期认知变化的根源。科学家在一篇发表在《柳叶刀》杂志上的评论文章中说，更好地理解这一机制可能有助于研究人员在HD患者疾病进展的早期开发治疗方法亨廷顿舞蹈病杂志．

在这篇综述中，专家们描述了自噬(负责清除细胞老化或受损部分的细胞过程)如何在健康大脑中支持突触维护发挥关键作用，以及HD中的自噬功能障碍如何可能导致突触维护受损，从而导致早期表现疾病．在这篇综述中讨论的研究路线代表了一个以前未探索的途径，以确定潜在的HD疾病修饰疗法。

“就像许多主要影响认知的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病，临床前和临床数据说明突触，大脑的一部分细胞负责细胞间交流的细胞，在HD早期受到影响，”哥伦比亚大学神经学系的Hilary Grosso Jasutkar医学博士和美国纽约哥伦比亚大学神经学系、病理学和细胞生物学的Ai Yamamoto博士解释道。“长期以来，我们一直认为自噬在HD的病理生理学中发挥了作用，但这种作用是什么一直不清楚，直到最近。最近的证据表明，自噬在维持突触方面可能很重要。这一研究方向有可能导致在疾病过程早期确定治疗HD的药物靶点。”

作者首先探讨了认知功能障碍是HD的早期表现，以及与其他主要影响认知的神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、路易体痴呆和额颞叶痴呆)相似的是，突触功能的早期缺陷可能是这些认知症状的基础。接下来，他们回顾了越来越多的证据，表明溶酶体介导的降解途径自噬在突触维持中发挥核心作用，以及自噬的中断如何有助于HD的早期认知改变。

作者得出结论，杭丁顿蛋白(mHtt)突变个体的病理和影像学数据，以及HD动物模型的证据表明，在HD早期，在细胞死亡之前，突触功能障碍可能发生。

Grosso Jasutkar博士解释说:“自噬在突触的维持和功能中扮演着特殊的角色，mHtt可能会破坏这种功能，导致HD患者和模型系统中看到的早期突触变化。”“这些突触变化可能会表现为突触可塑性障碍，从而在疾病病程早期出现认知变化。鉴于神经元依赖突触输入和反馈来维持细胞健康，这种突触信号的中断本身可能导致HD中的细胞死亡。”

“在这个领域还有很多工作要做，”山本博士补充说。“尽管不同的研究小组已经证实了这一通路的个别成分，但突变的Htt导致突触功能障碍，进而导致认知障碍的直接因果关系尚未被证实。”

“如果这里描述的模型被证实，治疗旨在提高突触的效率自噬在HD病程的早期可以预防早期认知变化并可能使自身退化，”作者总结道。

HD是一种致命的遗传神经退行性疾病，它会导致大脑中神经细胞的渐进性破坏。据估计，美国有25万人被诊断患有这种疾病，或有患这种疾病的风险。症状包括性格改变、情绪波动和抑郁、健忘和判断力受损、步态不稳和不自主运动(chorea)。每个HD父母的孩子都有50%的机会遗传这种基因。患者在确诊后通常存活10至20年。