抗抑郁药氯胺酮作用于人NMDA受体的结构基础

一项研究发表在自然，中科院脑科学与智能技术卓越创新中心神经科学研究所朱淑佳博士研究室的研究人员与中科院上海药物研究所罗成博士团队共同揭示了抗抑郁药氯胺酮对人n -甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体作用的结构基础。这一发现为氯胺酮结合和作用于人体NMDA受体提供了结构基础，并为未来氯胺酮抗抑郁药的开发铺平了道路。

氯胺酮是一种新型速效抗抑郁药，可以迅速减轻抑郁症的核心症状，对难治性抑郁症患者仍然有效。这一发现是抗抑郁药领域最重要的突破。然而，氯胺酮可引起严重的拟精神副作用，如解离作用，也有滥用作为娱乐药物的潜力，这限制了它的临床应用。因此，越来越多的科学和临床对开发副作用少的速效抗抑郁药感兴趣。

既往研究表明，氯胺酮作为NMDA受体的孔阻断剂，是大脑中重要的谷氨酸门控离子通道，可抑制突触后膜上NMDA受体的通道活性，调节突触可塑性，进一步挽救皮层和海马应激性脊柱丢失。因此，阐明氯胺酮在NMDA受体中的结合位点以及氯胺酮作用于NMDA受体的结构基础对于氯胺酮类抗抑郁药的开发具有重要意义。

在本研究中，研究人员测定了人GluN1-GluN2A NMDA受体与氯胺酮复合物的冷冻电镜结构，并在NMDA受体的跨膜结构域发现了氯胺酮的电子密度图。

结果证实氯胺酮的结合袋位于通道门和选择性过滤器之间的中央前庭。前庭由疏水缬氨酸(GluN1亚基中的V644)和亮氨酸(GluN2A亚基中的L642)形成，前庭的顶部和底部分别由极性苏氨酸和天冬酰胺形成。

为了更深入地了解氯胺酮与前庭周围残基之间的相互作用，他们进行了分子动力学模拟，计算氯胺酮在结合位点的运动。

结果表明，GluN2A中的L642通过疏水相互作用对氯胺酮结合时的相对结合能贡献最大，而GluN1中的N616在底部的三个天冬酰胺中与氯胺酮形成氢键。GluN2A中的L642和GluN1中的N616这两个氨基酸分别是与氯胺酮形成疏水相互作用和氢键的关键残基。此外，这两个关键残基的突变导致氯胺酮阻断NMDA受体通道活性的效力降低。

本研究揭示了氯胺酮在NMDA受体中央前庭的结合口袋，进一步验证了GluN2A中L642的疏水相互作用以及GluN1中与N616形成的氢键对于稳定氯胺酮在NMDA受体中的结合至关重要。这一发现为未来的发展铺平了道路克他命的抗抑郁药。

重度抑郁症影响着约6-16%的世界人口，甚至会导致自杀。针对单胺系统的抗抑郁药需要数周或数月的长期治疗，并且对三分之一的患者无效。