胆管缺失为肝损伤机制提供线索

匹兹堡大学医学院的科学家们描述了一种新现象，即删除一个与肝脏胚胎发生有关的基因，新生小鼠的胆管就会完全消失。但是，尽管它们的胆汁排泄系统存在重大缺陷，这些动物在出生后不会立即死亡。相反，它们可以存活长达8个月，并保持身体活跃，如果它们体型小，颜色偏黄。

今天发表在杂志上细胞的报道这一发现为解释为什么有些患者会出现胆汁淤积或胆汁分泌受损提供了线索肝受伤——似乎比其他基因组成相同的人要好得多。研究人员认为关键在于作为适应肝损伤的一种方式而被激活的新的细胞信号通路，顺便说一句，以前从未在适应的背景下研究过这种通路。

“我们的发现是非常偶然的，”皮特医学院教授、资深作者Satdarshan (Paul) Monga博士承认。“我们发现，在肝细胞早期前体中缺失胚胎基因YAP1的小鼠根本不会形成胆管。但令人惊讶的是，这些动物并没有死亡——相反，它们的肝脏找到了一种方法，将多余的胆汁分流到血液中，而不是中毒。

“肝脏根本不在乎其他器官，它只想活着，”蒙加补充道。

肝脏对我们身体的生存至关重要。它每天提供500多种基本功能，就像一个巨大的合成、代谢和净化工厂有毒化学物质从我们的血液中——从酒精到过量的脂肪，这些脂肪在肠道中被肥皂状的胆汁酸分解。

但胆汁本身也是有毒的。胆管收集分泌的胆汁酸，并将其输送到肠道，帮助消化，这对确保肝脏不会中毒非常重要。只要胆管因遗传缺陷而损伤或畸形，肝功能就会受到影响。例如，患有Alagille综合征的儿童，由于胚胎蛋白质的突变，胆管发育不全或缺失，导致胆汁淤积，这可能导致肝功能衰竭心脏病还有骨骼异常。

更令人困惑的是，科学家们在缺乏YAP1基因的小鼠身上观察到了一种与人类alagille样综合征相似的表型。YAP1基因是一种信号分子，广泛存在于胚胎细胞中，这些细胞产生肝细胞或肝细胞，以及组成胆管的细胞或胆管细胞。科学家说，这些动物看起来是黄色的，体型非常小，但尽管完全缺乏水分，它们仍然存活了下来胆管．

这些小鼠的肝脏并没有被胆汁中毒，而是似乎通过减少胆汁的合成来适应损伤，使其毒性降低，并将其分流到血液中，而不是不加区别地倾倒在肝脏中。

这种新发现的先天适应机制可能解释了为什么一些患者会肝损伤出现急性肝毒性症状较其他人晚。这也可能为临床医生在未来治疗这些患者的新方法提供线索。

“肝脏遗传缺陷患者的症状严重程度差异很大，”该研究的第一作者、皮特大学医学院学生劳拉·莫利纳博士说。“我们的研究表明，YAP1可能是一种难以捉摸的疾病调节剂，可以调节这些患者的疾病结局。我们希望，通过研究YAP1的功能和促进适应机制，我们可以更好地了解肝脏疾病，并改进现有的治疗方法。”