阿尔茨海默症患者的脑细胞消耗神经传递所必需的资源
阿尔茨海默病(AD)是最常见的一种痴呆症，它会导致神经元死亡，导致大脑萎缩。阿尔茨海默病患者最终会经历记忆、思维、行为和日常活动能力的逐渐恶化。然而，科学家们并不完全了解这种疾病的原因。
香港中文大学(中大)生命科学学院的一个研究小组最近进行的一项研究表明，早期的变化大脑代谢可以解释神经退行性变。该研究小组首次发现，一种特殊的基因变异会导致大脑中的星形胶质细胞衰竭氨基酸对神经传递至关重要。长期氨基酸不足可能导致神经传递受损，从而导致认知和记忆障碍。研究结果还表明，直接在大脑中补充缺失的氨基酸可以有效地缓解神经退行性后果以及功能退化。
这些发现为开发新颖的、以营养为中心的、改变疾病的治疗策略奠定了基础。的研究论文已发表于先进的科学．
代谢失调通常在阿尔茨海默病前驱期观察到
根据世界卫生组织2020年公布的统计数据，全球约有5000万人患有痴呆症，每年有近1000万新病例。AD是痴呆症最常见的形式，占病例的60%至70%。虽然AD治疗的主要方法是针对β -淀粉样蛋白，但抗淀粉样蛋白治疗的临床试验的反复失败突出表明，迫切需要确定可能是AD发病机制基础的新分子靶点。最近，越来越多的证据表明，阿尔茨海默病是一种普遍的代谢紊乱，细胞燃料代谢的改变早在症状出现之前就发生在疾病的早期前驱期。因此，了解代谢紊乱如何与前驱期相关，对于确定疾病修饰疗法的靶点至关重要。
之前的一项研究表明LRP6基因中的同义单核苷酸多态性(SNP)与AD之间存在关联。在这项研究中，研究小组发现，这种SNP确实与前脑区域LRP6基因表达减少有关，该基因主要在星形胶质细胞中表达，星形胶质细胞是大脑的代谢主力。通过在成年小鼠前脑的这些细胞中特异性地删除LRP6基因，它们的认知和记忆功能都显著受损。这种表型与脑微环境中发生的广泛代谢重编程有关。
是项研究的首席研究员、香港中文大学生命科学学院助理教授周海文教授解释说:“研究结果显示，正确分配各种代谢产物的命运，对维持大脑正常的突触功能至关重要。在正常情况下，LRP6驱动一个代谢程序，促进星形胶质细胞利用葡萄糖作为能量生产的主要燃料来源。在LRP6功能缺失的情况下，星形胶质细胞的整个代谢过程被重新布线，导致它们无法利用葡萄糖，而是使用谷氨酰胺(一种氨基酸，也是神经元释放的神经递质)和支链氨基酸(BCAAs)作为燃料。这种代谢依赖的转变不仅导致大脑糖酵解能力受损，还耗尽了对神经递质回收和合成至关重要的氨基酸。当这种情况长期表现出来时，就会阻碍突触保真度，而突触保真度是正常认知和记忆功能的分子基础。”
这种代谢变化会影响那些携带LRP6位点基因多态性的人，也与那些携带载脂蛋白E (APOE) E4等位基因遗传变异的人有关，载脂蛋白E是AD最常见的遗传风险因素[在亚洲(包括中国人)人群中约为6.3%至9.3%的频率]。研究小组发现，APOE-E4等位基因的蛋白质产物将LRP6蛋白困在细胞内，使其远离细胞表面，从而阻碍了LRP6蛋白的正常功能。
临床准备的营养补充可能有助于控制神经退行性疾病
该领域的最新进展表明，大脑代谢功能障碍是阿尔茨海默病的核心，针对大脑的新代谢需求可能成为管理疾病进展的潜在策略。研究小组报告说，直接在大脑中补充缺失的谷氨酰胺和BCAAs可以有效地缓解神经退行性后果以及功能退化。
周教授说:“在临床上，特定营养素补充并非新概念。临床上对危重病人补充谷氨酰胺。另一方面，所有BCAAs都是默认的必需氨基酸，它们的口服补充剂已被用于治疗几种神经系统疾病，包括双相情感障碍、迟发性运动障碍、肌萎缩性侧索硬化症和脊髓小脑变性。这些临床应用表明，谷氨酰胺和BCAAs都可以被人类大量食用而没有不良反应，在许多情况下，具有显著的益处。总之，我们的研究结果支持，除了传统的药物治疗外，辅助的基于营养的方法在管理神经退行性疾病方面具有巨大的潜力。”
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