新形式的基因编辑AATD的有效治疗,肝脏和肺部疾病

新的研究结果显示,一种新形式的基因编辑是有效纠正患者的突变细胞的单基因疾病alpha - 1抗胰蛋白酶缺乏症”(AATD),一种常见的遗传性疾病,影响肝脏和肺部。这种新方法,称为基本编辑,不同于其他形式的编辑包括CRISPR,因为基本编辑器不产生破坏DNA,这有助于防止双链断裂,潜在的非目标编辑和不必要的突变细胞修复。

由安德鲁·威尔逊,MD,里安农不来梅,再生医学中心的博士(CReM)在波士顿医疗中心和波士顿大学的研究人员利用patient-derived肝细胞称为“虽然”,模仿肝脏肝细胞的生物学,alpha -抗胰蛋白酶蛋白质在体内的主要生产商,同样执行重要的代谢,内分泌和分泌功能。基本编辑技术修正Z突变负责AATD和减少的影响疾病在肝细胞,证明在人类细胞中编辑成功的基础。这些结果发表在分子治疗,为未来的人体试验可以帮助铺平了道路。

“这项研究显示了基本编辑技术的成功应用正确的突变负责AATD患者肝细胞来源于这种疾病,”威尔逊说,胸腔科在波士顿医疗中心和波士顿大学医学院的医学副教授,曾担任该研究的通讯作者。“我希望这些结果将创建一个途径来使用这项技术来帮助AATD患者和其他单基因疾病。”

基本编辑器由梁疗法应用于诱导多能干细胞从AATD患者(“诱导多能性”细胞),然后再在肝细胞来自“诱导多能性”细胞。这样做是为了研究修正的“Z”负责AATD的基因突变人类细胞。

Z SERPINA1基因的突变负责引起慢性,渐进AATD肺和肝脏疾病。AATD患者,突变体蛋白质错误折叠和聚集的蛋白质形式,建立肝细胞内部,造成损害。

在这项研究中,研究人员开始突变(ZZ)万能AATD患者造出来的。基本编辑过程完成后,编辑细胞的DNA测序以确定SERPINA1基因被纠正。克隆的细胞群(MZ)一个或两个副本(MM)纠正基因的扩大,然后生成肝细胞分化的25天。编辑细胞的整个基因组测序后,没有任何证据表明无意突变基因的基本编辑器,并且错误折叠和相关蛋白质的堆积在MZ部分纠正细胞和正常细胞完全毫米。

这个过程被重复使用肝细胞源自于突变万能。两个基本编辑器被用于不同的条件来测试这个过程的效率。在最好的条件下,约50%的变异基因被成功编辑。细胞进行分析,看看他们仍然出现“肝”,如果有更少的疾病的迹象编辑细胞相比,突变体ZZ细胞。结果显示基本编辑并没有改变肝项目,仍然和肝细胞肝基因表达和蛋白质在正常水平。此外,有更少的聚合积累错误折叠“Z”AAT蛋白,减少疾病的证据显示编辑细胞。

同时增强疗法已被证明AATD患者肺部疾病的进展缓慢,目前没有可用于AATD-associated肝病治疗。新兴治疗策略集中在修正Z突变。

基本编辑正在评估作为各种单基因疾病的治疗方法。alpha - 1抗胰蛋白酶缺乏症”的首要目标是基本编辑,可能是一个早期的疾病在人类研究的基本编辑。额外的目标包括视网膜疾病,遗传性酪氨酸血症,镰状细胞性贫血,早衰症,囊性纤维化等。

本研究的结果表明,未来的研究可能探索base-editors编辑其他的有用性静止细胞群。此外,它最近被显示base-editors可以编辑RNA和DNA的额外的永生化细胞系,需要进一步调查。

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