包括神户大学教授Takumi Toru(也是RIKEN生物系统动力学研究中心的高级访问科学家)和助理教授Tamada Kota在内的研究小组,都是医学研究生院生理学部门的成员,在自闭症模型小鼠中发现了一种因果基因(Necdin, NDN),这种基因具有称为拷贝数变异的染色体异常。
研究人员希望阐明NDN基因的分子机制,以便为包括自闭症在内的发育障碍的新治疗策略的创建做出贡献。
这些研究成果发表在自然通讯2021年7月1日。
尽管被诊断为自闭症(自闭症谱系障碍)的患者数量已经大大增加,但这种发育障碍的许多方面仍然没有得到很好的理解。其成因分为遗传因素和环境因素。在这些遗传因素在自闭症患者中发现了特定的拷贝数变化;例如,染色体15q11-q13重复。这些15q11-q13区域的异常分为母系遗传和父系遗传染色体复制病例。据了解,Ube3a基因驱动母源性染色体复制。然而,目前尚不清楚哪个基因对父源性复制至关重要。
该课题组此前成功开发了15q11-q13重复小鼠模型(15q dup mouse)。利用这种小鼠模型,他们在父源性染色体复制病例中发现了许多异常,包括自闭症样行为和树突棘形成异常。然而,研究人员无法确定是哪个基因导致了类似自闭症的行为,因为这个区域包含许多非编码RNA分子和基因编码蛋白质。
在15q dup小鼠中,有大量的基因复制延伸到6Mb区域。先前的研究表明,行为异常不是由母系染色体复制引起的,因此排除了2Mb左右。至于剩下的4Mb,研究人员首先创建了一个新的1.5Mb复制小鼠模型,并调查了行为异常。从结果来看,他们无法在1.5Mb复制小鼠中识别出任何类似自闭症的行为异常。因此,研究人员排除了这1.5Mb,留下了三个蛋白质编码基因作为可能的候选基因。
然后,通过子宫电穿孔将这三种基因分别导入小鼠大脑皮层。研究人员使用双光子显微镜在体内测量了脊柱的周转率(两天内树突棘的形成和消除),发现当引入Ndn基因时,棘的数量急剧增加(图1A-C)。此外,这些棘的形态分类表明,大多数是不成熟的。这揭示了Ndn基因在发育阶段调控树突棘的形成和成熟(图1D)。
利用CRISPR-Cas9,研究人员随后从15q dup小鼠模型中去除Ndn基因的一个副本,以生成该基因基因组拷贝数标准化的小鼠(15q dupΔNdn mouse)。使用这个模型,他们证明了在15qdup小鼠中观察到的异常(脊柱翻转率异常和抑制性突触输入减少)可以得到改善(图2)。
最后,研究人员调查了之前在15q dup小鼠中观察到的自闭症样行为(包括在新环境中焦虑增加,社交性降低和毅力增强)是否在15q dupΔNdn小鼠中明显。他们表明,在15q dupΔNdn小鼠的大多数行为测试结果中,与社交性和毅力相关的异常行为得到了改善(图3)。
本研究发现,在15qup自闭症模型老鼠在美国,NDN基因不仅在自闭症样行为中发挥重要作用,而且还影响突触动力学和大脑皮层中的兴奋/抑制失衡等方面。接下来,研究小组希望阐明NDN基因的功能。通过人为调节这些功能或识别和控制其下游因素,研究人员希望了解自闭症等发育障碍的发病机制,并开发新的治疗策略。
更多信息:Kota Tamada等人,遗传解剖鉴定Necdin是父系15q重复小鼠模型的驱动基因,自然通讯(2021)。DOI: 10.1038 / s41467 - 021 - 24359 - 3
引用:确定了自闭症和其他发育障碍的新基因驱动因素(2021年7月9日),检索自2023年3月9日//www.puressens.com/news/2021-07-genetic-driver-autism-developmental-disorders.html
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