一个分子开关开启了前列腺肿瘤的不利进化

贝林佐纳肿瘤研究所(IOR，隶属于USI)的Giuseppina Carbone医学博士指导的前列腺癌生物学实验室的研究人员发现了一种意想不到的机制，该机制推动了最大的一组前列腺肿瘤的进化，即ERG融合阳性前列腺癌。这项研究发表在自然通讯．

前列腺癌癌症是世界范围内男性最常见的恶性肿瘤和死亡原因之一。大约50%前列腺癌肿瘤(ERG融合阳性前列腺癌)在ERG基因和TMPRSS2基因的启动子区域之间存在融合。这种染色体重排导致ERG的异常产生并促进肿瘤进展。然而，ERG促进前列腺癌发生和推动原发性前列腺癌向转移性前列腺癌和激素难治性前列腺癌发展的机制尚不清楚。

在寻找可能与ERG相互作用和合作的蛋白质时，研究人员发现了EZH2。Carbone博士解释说:“我们发现EZH2结合并添加a甲基到ERG，作为共激活剂。EZH2在前列腺癌进展中是ERG的共犯。”

研究人员观察到，在ERG的特定位点上添加甲基可以增强其致瘤活性。赖氨酸362的甲基化就像一个开关，将ERG从静止状态转变为非常活跃的状态。这种修饰发生在ERG蛋白内部自抑制域边界的关键位置，”Cavalli博士说。

随着赖氨酸362的甲基化，ERG改变其构象，增强其活性，促进多个参与肿瘤进展和转移的基因的表达。利用ERG融合阳性前列腺癌的临床前模型，研究人员揭示了EZH2-ERG激活的另一个重要参与者:基因PTEN的作用。PTEN缺失在前列腺癌中普遍存在，且常与ERG融合阳性肿瘤相关。Carbone博士的研究小组观察到，PTEN的缺失增加了EZH2的活性，从而增加了ERG甲基化，从而解释了这些事件在患者中的联合作用。

“我们的发现为治疗ERG融合阳性患者定义了一种新的治疗可行途径前列腺癌并防止疾病的进一步发展，”Catapano教授说。“在各种实验模型中，抑制EZH2和防止ERG甲基化的药物逆转了ERG和阻断引起的分子和表型改变肿瘤增长。这一策略可能在更具侵略性的ERG融合阳性前列腺肿瘤中非常有效。有趣的是，其他表达ERG的肿瘤可能利用类似的ezh2介导的激活机制。这些方面目前正在调查中。”

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