分析显示，罕见的癌细胞群是如何导致疾病复发的
大多数与癌症相关的死亡不是发生在患者身上的第一个肿瘤，而是在治疗数月或数年后复发的癌症。
科学家们认为，一组罕见的癌细胞，被称为顽固细胞，可能是导致这种复发的原因。顽固细胞只占癌细胞的一小部分;正如它们的名字所暗示的那样，尽管药物治疗，它们仍能在体内存活足够长的时间，从而获得新的突变，使它们能够逃避药物，并最终导致复发肿瘤增长。
现在，哈佛医学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的一组研究人员已经证明，一小部分持久性细胞(称为循环持久性细胞)不仅在癌症药物的作用下存活，而且即使在持续的药物治疗下也能保持生长和繁殖的能力。在他们的研究中，该团队开发了一种新的系统来跟踪这些细胞，并用单细胞基因组学对它们进行分析。分析确定了可能使细胞对治疗产生抗药性的关键特征，以及细胞生长所使用的生化途径。
研究结果发表在8月11日的《自然这可能有助于解释为什么那么多在实验室表现良好的癌症治疗方法在临床试验中失败了。研究小组认为，针对这些顽固细胞的新疗法可以延缓或最终防止疾病复发。
“这项工作让我们对药物治疗后细胞状态变化的动态有了前所未有的了解，”Joan Brugge说，她是HMS细胞生物学的Louise Foote Pfeiffer教授，与Aviv Regev共同撰写了这篇论文，Aviv Regev在研究开始时是Broad的核心研究所成员。Brugge说:“这类信息对于制定预防治疗耐药性的策略至关重要，而治疗耐药性严重限制了当今大多数靶向治疗的有效性。”
Yaara Oren是Broad的博士后研究员，HMS的细胞生物学研究员，也是这篇论文的主要作者，他在Brugge和Regev的共同指导下在Regev的实验室进行了这项研究。
奥伦说:“我们希望我们的研究将提供一个踏脚石，帮助研究人员开始确定复发患者的治疗方法。”
寻找持续程序
尽管科学家们知道存在循环的持久性细胞，但它们在持久性细胞中相对罕见——大约每1000个持久性细胞中有5个保持“循环”或分裂的能力——这使得它们难以分离和表征。
为了更深入地研究持久性细胞，该团队开发了一种名为“西瓜”的标记系统，在显微镜下跟踪活细胞，或者用单细胞基因组学分析它们。在该系统中，一个红色标签标记着单个细胞，随着细胞分裂和增殖，红色标签变得越来越模糊，这使得科学家能够将周期细胞与非周期细胞区分开来。将其与标记特定细胞谱系的绿色标签相结合，研究人员能够追踪细胞的增殖以及它们来自于哪种细胞亚型。最后，一种基因“条形码”——一种独特的DNA序列——标记并识别群体中每个可以测序的起始细胞。
一旦研究人员根据细胞的增殖能力对它们进行了分类，他们就使用单细胞RNA测序和代谢分析来研究每个细胞在治疗下增殖能力的基础机制。
研究循环细胞
为了观察持续性细胞在药物治疗下的表现，Oren和团队用fda批准的靶向特定癌症驱动基因的常用药物治疗它们。
研究人员发现，周期细胞和非周期细胞遵循不同的轨迹，每一个都有独特的RNA谱，揭示了基因是如何表达的。与非循环持续细胞相比，循环持续细胞显示抗氧化基因程序的表达增加，并产生不同的代谢物集合。令他们惊讶的是，研究人员还发现，循环坚持细胞代谢的基础上脂肪酸通常情况下，癌细胞是靠糖生长的。这些观察结果在多种癌细胞系、小鼠癌症模型和人类肺肿瘤样本中都是一致的。
奥伦说，这些循环癌细胞的特征可以解释为什么针对顽固分子的治疗可能无法防止复发。虽然一种治疗方法最初可能会减少顽固细胞的总数量，但新的研究表明，同样的治疗方法可能会增加循环顽固细胞的比例——这些细胞更有可能导致复发。随着存活和增殖时间的延长，这些细胞也可能获得促进耐药性的突变。
科学家们建议，专门针对循环坚持细胞的治疗方法可能被证明在延缓癌症复发方面更有效。为了验证这一假设，研究人员用一种标准的癌症疗法和一种脂肪酸氧化抑制剂联合治疗人类肺癌细胞，脂肪酸氧化是为细胞循环提供燃料的代谢途径。以这种方式处理的肿瘤，循环持续细胞的比例减少。
展望未来，奥伦渴望看到癌症领域使用细胞和动物模型持续程序细胞为了更好地了解这些细胞是如何促进耐药和复发的，并发现新药的靶点。
奥伦说:“我希望在我的有生之年，我们能够告诉病人，他们已经治愈了，因为他们真的没有癌细胞了。”“这很有野心，但我很乐观。
这项工作得到了癌症研究希望基金、Klarman细胞观测站、Howard Hughes医学研究所、Miriam和Sheldon G. Adelson医学研究基金会、乳腺癌研究基金会、国家癌症研究所和国家卫生研究院国家人类基因组研究所细胞回路中心的支持。ob欧宝直播nba
来自HMS的合著者包括Michael Tsabar, Aaron Hata和Galit Lahav。
进一步探索
