atp水解外泌酶E-NTPD8可减轻结肠炎
![E-NTPD8 in colonic epithelial cells maintains gut homeostasis through the hydrolysis of luminal ATP produced by commensal bacteria (left). An increased level of luminal ATP caused by a lack of E-NTPD8 modulates neutrophil physiology, such as prolonged survival through P2X4-mediated promotion of glycolysis. This can then aggravate colitis symptoms (right). Credit: Haruka Tani et al. 不再加重:atp水解外泌酶E-NTPD8可减轻结肠炎](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2021/no-more-aggravation-at.jpg)
肠道微生物生态系统包括多种细菌。这些细菌可以产生直接影响宿主免疫系统的生物活性代谢物。微生物代谢产物的不平衡与慢性疾病的发病机制有关,包括溃疡性结肠炎。在最近发表于PNAS日本大阪大学的一个研究小组发现了一种分子机制,通过调节肠道微生物代谢物三磷酸腺苷(ATP)的水平,可以抑制结肠炎的恶化,ATP会影响某些免疫细胞,促进炎症反应。
由于肠道内细菌分泌的ATP(管腔ATP)会影响宿主的免疫系统,因此严格控制管腔ATP的量以防止肠道炎症。然而,调节结肠内腔内ATP水平的具体机制尚不完全清楚。在这项研究中,研究小组研究了一种atp水解酶,即三磷酸外核苷二磷酸水解酶8 (E-NTPD8)在结肠中的作用。
属于E-NTPD家族的酶可以将ATP分子分解为二磷酸腺苷或一磷酸腺苷,这被称为ATP水解,以阻止不适当的免疫反应。研究人员进行了细胞培养实验,发现E-NTPD8可以水解添加到细胞培养基中的ATP。调查这项活动的具体影响在活的有机体内,他们用缺乏E-NTPD8蛋白编码基因的小鼠构建了一个模型系统。
资深作者Takeda Kiyoshi说:“在敲除小鼠中,E-NTPD8在结肠上皮细胞中的表达完全消失,而野生型小鼠在这些细胞中高表达这种蛋白质。”“在基因敲除小鼠的结肠中,腔内ATP水平也高得多。”
此外,在化学诱导结肠炎后,研究小组观察到更多严重的症状E-NTPD8基因敲除小鼠.这些动物也有更多的Th17细胞还有结肠中的中性粒细胞,这是一种免疫细胞.用一种特殊的抗体治疗这些小鼠,使中性粒细胞减少,明显改善了严重的结肠炎症状,而其他各种免疫细胞类型的减少则没有效果。
资深作者Hisako Kayama解释说:“额外的机制实验表明,ATP和一种名为P2X4R的受体之间的分子相互作用在这里至关重要。”缺乏E-NTPD8和P2X4R的小鼠与正常小鼠相比,疾病有显著改善,中性粒细胞数量减少老鼠."
研究小组确定,腔内ATP可以通过中性粒细胞中的P2X4R促进一种称为糖酵解的过程,从而延长它们的生存期。这最终导致由结肠内中性粒细胞积聚引起的炎症增加。
“我们的数据表明,控制腔内ATP-P2X4R信号通路和E-NTPD8的表达水平可以用于人类的治疗干预溃疡性结肠炎Kayama解释道。
溃疡性结肠炎和克罗恩病等炎症性肠道疾病对全球数百万人的生活产生负面影响。该小组提供的有影响力的数据为这些疾病的新治疗方法的发展提供了一个有希望的方向。
“这项研究确定了一种减少大脑中中性粒细胞数量的机制结肠预防严重的结肠炎。我们希望我们的研究结果将有助于阐明溃疡性结肠炎的病因和开发新的治疗方法。我们向所有提供标本的同事和患者表示最深切的感谢。”
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