两种神经元类型的起源揭示了大脑中如何出现细胞多样性

在我们的大脑中生活着无数类型的细胞，它们支持着复杂的人类思维——从我们的记忆和决策能力，到我们的嗅觉、味觉、运动和交流能力。科学家们还没有完全理解这种关键的细胞多样性是如何随着大脑的生长和发育而产生的。

现在，麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所以及熨斗研究所的研究人员已经展示了大脑皮层中的两种关键细胞类型是如何从小鼠的单一祖细胞中产生的。在布罗德大学斯坦利精神病学研究中心的Kathryn Allaway、Orly Wapinski和Gord Fishell以及Flatiron研究所的Mariano Gabitto和Richard Bonneau的带领下，研究人员发现了遗传和分子因素，使得两种中间神经元种群发展出不同的特征。

该研究结果发表在自然，可以为研究大脑中细胞多样性的出现提供一个模型。由于许多神经发育和精神疾病影响不同的细胞类型，包括中间神经元，作者说，他们的工作也可以帮助研究人员更好地理解这些疾病是如何发生的。该团队开发的方法还可以帮助科学家研究与疾病相关的基因突变对大脑中各种细胞类型的影响。

“神经科学未来的一部分将是创造我们可以用来纠正非常特定的细胞类型活动的工具，”布罗德研究所成员、哈佛医学院神经生物学教授费舍尔说。“朝着这些工具迈出的重要一步是我们在这项研究中所做的:获得对单个细胞类型的更详细的了解。”

抑制internerons

中间神经元是只位于中枢神经系统的神经元，在形状、连通性和功能上比大脑前部的任何其他类型的细胞都更多样化。两种最突出的中间神经元类型是小白蛋白(PV)阳性和生长抑素(SST)阳性细胞．在成人体内，这些细胞的差异简直不能再大了。

虽然两者都是抑制性细胞——它们阻止或减缓神经元放电——pv细胞和SST细胞以不同的方式做到这一点。PV细胞就像一种否决权，完全停止信号，而SST细胞则可以调节神经元的通信，允许一些信号通过，同时阻止其他信号。

Fishell的团队从之前的工作中了解到，尽管PV细胞和SST细胞存在差异，但它们来自同一种细胞类型。为了确定哪些因素可能影响细胞分化的方式和时间，研究人员使用了RNA测序的组合，它提供了基因如何表达的信息，以及一种名为转座子可达染色质测序(ATAC-seq)的技术来分析这两种细胞类型。ATAC-seq揭示了染色质(细胞核中紧密缠绕的DNA和蛋白质)的哪些部分可以被细胞的蛋白质制造机制所接触。“当你把这两个带来的时候数据集总之，它是一个非常丰富的数据源，可以用来建立惊人的计算模型基因调控这项研究的第一作者之一凯瑟琳·阿拉韦(Kathryn Allaway)说。研究进行时，她是费舍尔实验室的研究生。

利用这些数据，研究人员建立了显示分子调节因子(如DNA、RNA和蛋白质复合物)如何相互连接以控制小鼠PV和SST细胞中的基因表达的地图。Fishell的团队与Flatiron研究所的Richard Bonneau合作，对这些基因调控网络进行了计算建模。

Fishell说:“我们非常荣幸能够与能够利用这些复杂数据的计算科学家合作。”“我们非常自豪，非常高兴能在这里见证生物学从一门实验科学过渡到一个背后有真正理论的领域的早期阶段。”

评估模型

通过比较出生前和出生后不同时间点的基因调控网络，研究小组发现，当两种中间神经元类型在发育早期停止迁移并定居在皮层时，它们就会发生分化。他们发现某些蛋白质叫做转录因子这两种细胞类型中都有，但在指导两种细胞类型发育方面的作用不同。这表明，染色质结构通过控制哪些转录因子可以进入DNA来调节基因表达，在维持细胞的最终命运中起着重要作用。

利用他们的计算模型，Fishell的团队能够预测某些基因对细胞类型发育的影响。特别是，他们发现Mef2c基因在严重的自闭症形式中发生突变，参与了PV和SST细胞的染色质雕刻，但对PV细胞尤其重要。当研究小组在实验室中禁用细胞中的Mef2c时，他们证实他们的模型准确预测了SST和PV细胞中由Mef2c调节的80%的分子靶点。

Fishell说，他们模型的准确性表明，该团队的方法可以用于在进行实验之前快速预测基因突变对其他细胞类型的影响。有了这种洞察力，研究人员最终可以开发出针对特定细胞类型的基因表达的工具，并恢复在特定神经发育或精神疾病中可能出现故障的细胞的正常活动。

接下来，研究人员将致力于了解转录因子之外的其他蛋白质，如染色质修饰剂，是如何起作用的基因表达在不同的细胞里。

“在10年内，我们将使用非常强大的计算，使用非常强大的DNA和RNA来模拟如何工作基因在细胞水平上影响我们大脑的运作方式，”费希尔说。“这是一个圣杯。我们还没有到那一步，但这确实朝着预测基因丢失如何影响大脑功能的方向迈出了一大步。”