抗体交付技术使免疫疗法对胶质母细胞瘤和抑制的副作用
多机构研究人员已经成功地有效地提供免疫抑制剂检查站(ICI)到老鼠的大脑,证实其疗效高、特异性治疗orthotopically移植小鼠胶质母细胞瘤(GBM)。这项研究发表在自然生物医学工程。
免疫检查点是一个正常的免疫系统的一部分,防止免疫反应如此强烈,它破坏了健康的细胞在体内。免疫检查站接触时表面的蛋白质称为T细胞的免疫细胞识别和结合伴侣蛋白在其他细胞,比如一些肿瘤细胞。京都大学的教授对这一发现Tasuku Honjo被授予2018年诺贝尔生理学或医学奖得主;六种艾多酷现在使用的临床实践对癌症治疗。然而,尽管艾多酷显示优秀的功效与多种癌症,他们没有在临床试验中显示令人满意的疗效恶性脑瘤(包括脑转移)。的原因之一是血液-肿瘤障碍形成的血管壁的脑部肿瘤抑制免疫抑制剂检查站脑瘤的积累。另一方面,ICI配方拥有dose-limiting毒性,最终导致危及生命的几种不良事件。
因此,本研究的目的是开发一个有效的技术来提高脑瘤艾多酷的积累,达到治疗效果和安全性。Avelumab,这已被证明是在人类和动物免疫活跃,是用作ICI。葡萄糖转运蛋白1 (GLUT1) vegf对大脑毛细血管GBM脉管系统支持足够的能量吸收,艾多酷的正确配置葡萄糖分子认识到GLUT1 GBM血管促进进入GBM积累~ 20倍,比本地抗体。
此外,ICI的数量积累在脑瘤网站33倍在正常脑组织,表明脑部肿瘤选择性高。利用“绿带运动”的还原环境与细胞外谷胱甘肽、抗坏血酸盐水平升高GSH-dependent向上调节的酶(如glutathione-S-transferases)和缺氧微环境,特异性Glc-ICIs提高通过引入二硫键链接器。
艾多酷配方检索PD-L1阻断肿瘤组织能力通过PEG链超然,虽然他们的活动保持沉默在健康组织。通过高效的交付和具体免疫反应,修改后的抗体实现强有力的抗肿瘤疗效与临床前“绿带运动”模型,这是一个挑战为艾多酷临床完全缓解率(60%小鼠原位GBM模型)。此外,药物只服用一次,一个低剂量(1.5毫克/公斤管理一旦在这项研究中,相对于标准药物剂量的10毫克/公斤多次管理)和被发现足以达到期望的效果。
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80%的老鼠预处理glucose-PEGylated avelumab拒绝重新胶质母细胞瘤的生长。信用:2021的纳米医学创新中心 -
Glucose-PEGylated avelumab增加免疫细胞的数量和促炎细胞因子的分泌在肺部,肾脏和肝脏。免疫相关的不良事件(可以)是可以预防的。信用:2021的纳米医学创新中心
在检查脑部肿瘤的抗肿瘤免疫细胞治疗的小鼠Glc-ICI,结果表明:tumor-attacking自然杀伤(NK)细胞的数量和CD8 + T细胞增加,随着有效re-polarization M1-like M2-like巨噬细胞的巨噬细胞(一种抗肿瘤状态)。与此同时,人口下降的免疫抑制微环境也重塑调节性T细胞(Treg)和骨骨髓来源免疫抑制细胞(MDSCs)。此外,效应记忆T细胞被发现在小鼠的脾脏回应Glc-ICI 60天内的肿瘤消失了(完全缓解),导致总排斥肿瘤复发。虽然“绿带运动”是一种恶性肿瘤,经常反复出现,这些结果将适用于GBM复发的预防。
