通过蛋白质将基因和疾病联系起来
由剑桥大学医学研究委员会(MRC)流行病学部门的科学家领导的一个国际研究团队,通过我们基因组中的共同起源,揭示了人类不同疾病之间的数百种联系,挑战了按器官、症状或临床特征对疾病的分类。ob欧宝直播nba
一项新的研究发表在科学今天生成了我们血液中循环的数千种蛋白质的数据,并将其与遗传数据结合起来,绘制了一张地图,显示了影响这些蛋白质的遗传差异如何将看似不同的和相关的疾病联系在一起。
蛋白质是人体的基本功能单位,由氨基酸组成,由我们的基因编码。蛋白质的故障会导致大多数医学专业和器官系统的疾病,蛋白质也是目前存在的药物最常见的靶点。
今天发表的研究结果有助于解释为什么看似不相关的症状可以在患者身上同时出现,并建议我们应该重新考虑由相同的潜在蛋白质或机制引起的不同疾病。如果蛋白质是药物靶点,这些信息可以指出治疗各种疾病的新策略,以及最大限度地减少不良反应。
在这项使用来自芬兰研究的10,000多名参与者血液样本的研究中,由MRC流行病学部门和柏林卫生研究所(Charité Universitätsmedizin,德国)的资深作者Claudia Langenberg博士领导的团队证明,人类基因组2500个区域的自然变异与血液中循环的5000种蛋白质的丰度或功能差异密切相关。
这种方法解决了将基础科学转化为临床可操作见解的一个重要瓶颈。虽然对人类基因组的大规模研究已经在我们的DNA序列中确定了数千种与疾病相关的变异,但由于将这些变异映射到基因的不确定性,人们对其潜在机制仍然知之甚少。通过将这些与疾病相关的DNA变异与编码蛋白质的丰度或功能联系起来,该团队为哪些基因参与其中提供了强有力的证据,并确定了蛋白质介导疾病发病的遗传风险的新机制。
例如,多重全基因组关联研究(GWAS)已经将人类基因组中被称为KAT8的区域与阿尔茨海默病联系起来,但未能确定该区域的哪个基因涉及。通过结合蛋白质和基因的数据,研究小组能够在KAT8区域识别出一个名为PRSS8的基因,它编码蛋白质前列腺素,是阿尔茨海默病的一个新的候选基因。同样,他们发现了一种新的子宫内膜癌风险基因(RSPO3)。
作者利用这些新见解系统地测试了这些蛋白质编码基因中哪些影响了大量疾病。他们发现了1800多个例子,其中不止一种疾病是由单个基因及其蛋白质产物的变异引起的。出现了一种类似网络的人类疾病结构,因为许多基因连接了不同组织中一系列看似不同但又相关的疾病。这提供了强有力的证据,表明各自的蛋白质是起源,并指出了新的潜在的治疗策略。
兰根伯格博士解释说:“我们发现一种蛋白质如何与几种疾病联系在一起的一个极端例子是Fibulin-3蛋白,我们将其与37种疾病联系起来,包括运动过度、疝气、静脉曲张和腕管综合征的低风险。一种可能的解释是,覆盖在我们器官和关节上的弹性纤维的非典型形成,导致了软组织和结缔组织弹性的差异。这也符合其他人在删除该基因的小鼠中观察到的特征。”
MRC流行病学部门的研究员、该研究的联合主要作者Maik Pietzner博士补充说:“以我们的基因组为基础是这项研究成功的关键。因为我们知道,在血液中检测到的大多数蛋白质都起源于其他组织的细胞,所以我们整合了不同的生物层,比如基因表达,使我们能够将蛋白质追溯到与疾病相关的组织。例如,我们发现胆盐硫基转移酶的活性较高,通过肝脏特异性机制与胆结石风险增加有关。我们用这种方法将大约900种蛋白质与它们的原始组织连接起来。”
作者与德国慕尼黑亥姆霍兹中心的同事合作,开发了一个定制的网络应用程序(www.omicscience.org),使研究结果能够立即传播,并使世界各地的研究人员能够深入研究他们最感兴趣的基因、蛋白质和疾病的信息。
同样在MRC流行病学部门工作的埃莉诺·惠勒博士是该研究的联合主要作者,她总结道:“对于大多数与疾病风险相关的基因组区域,潜在的致病基因和机制尚不清楚。我们的工作证明了蛋白质在放大疾病的致病基因方面的独特价值,并帮助我们理解遗传变异导致疾病的机制疾病.我们设想,我们与科学界共享的大量信息将有助于正在进行和正在出现的连接努力基因更直接地通过编码来治疗疾病蛋白质,从而有助于加速识别药物靶点。”
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