有前途的癌症治疗临床前利用一种新发现的细胞死亡途径

圣裘德儿童研究医院的科学家们发现了一个新战略,利用一个意想不到的调节器炎性细胞死亡缩小肿瘤的老鼠。这项研究出现在今天细胞的报道。

一个关键的标志癌症的能力肿瘤细胞抵抗细胞死亡。在她的研究中,Thirumala-Devi Kanneganti博士圣裘德免疫学,一直专注于了解先天免疫细胞感知危险的能力和诱导炎性细胞死亡可以被用来对抗癌症和其他疾病。

这项研究集中在先天免疫传感器ZBP1 ADAR1和相关的蛋白质。这项研究揭示了未知的之间的交互分子调节炎症细胞死亡和肿瘤的生长。调查表明,组合治疗interferon-γ和药物可耐福天津公司- 330中断ADAR1-ZBP1交互。相关的治疗也是一个戏剧性的回归肿瘤的老鼠。

“发现一个突破在癌症治疗和强调的重要性了解先天免疫调节细胞死亡通路通过ADAR1之间的相互作用和ZBP1,“Kanneganti说,该研究的通讯作者。“理解这些交互开发新治疗的关键是一个广泛的疾病,包括癌症、炎症以及传染病。”

两种蛋白质具有独特的结构特点

ZBP1是一个先天免疫传感器,激活炎症细胞死亡通路Kanneganti PANoptosis小组确定了。PANoptosis集元素的其他细胞死亡通路称为pyroptosis、细胞凋亡和necroptosis。ADAR1的功能在细胞死亡和PANoptosis尚不清楚,尽管突变与癌症相关的蛋白质和一些自身免疫性和autoinflammatory紊乱。

ADAR1和ZBP1有着独特的功能。的分子是唯一的哺乳动物蛋白质Zα域。域是不同的结构或功能单位的蛋白质。

研究如何通过共享ZαADAR1工作域绑定到和抑制ZBP1活动,遏制PANoptosis,抑制细胞死亡。删除ADAR1或隔离的蛋白质在细胞核ZBP1触发PANoptosis释放。

黑色素瘤生长和结直肠癌在小鼠骨髓细胞缺乏ADAR1镇压。

说:“这一发现是始料不及的,”第一作者Rajendra Karki Kanneganti实验室的博士。“自ZαZBP1域驱动细胞死亡通路,我们预期Zα域ADAR1做同样的事情,但它确实相反,抑制PANoptosis。”

惊人的平衡改善癌症治疗

研究还可能解释了令人失望的干扰素先前的癌症的临床试验和结果表明替代治疗策略。ADAR1和ZBP1干扰素诱导表达,研究人员显示会抑制PANoptosis和肿瘤细胞死亡。

但干扰素结合可耐福天津公司- 330核出口抑制剂,使ADAR1隐藏在细胞核和细胞质中,它通常与ZBP1交互的地方。允许ZBP1激活PANoptosis肿瘤细胞死亡。可耐福天津公司- 330是一个新类的药物的一部分。2020年,美国食品和药物管理局批准的可耐福天津公司- 330治疗的多发性骨髓瘤患者和弥漫型大b细胞淋巴瘤。

其他作者Balamurugan《Bhesh Raj Sharma SangJoon李,上面Subbarao Malireddi, Shelbi Christgen, Yaqiu Wang Parimal萨米尔,杰弗里·尼尔和彼得•沃格尔圣裘德;和林一郑阮和最小,以前圣裘德。