科学家绘制了驱动育龄女性活动的脑回路
科学家们在一个世纪前就知道，雌性动物在即将排卵时变得更加活跃，这种行为的进化是为了增加它们在可生育时交配的机会。
现在，加州大学旧金山分校的一个研究小组已经确定了特定的神经元和信号通路，这些神经元和信号通路使许多物种的性接受能力强的雌性动物在这个关键时刻跑来跑去。这项研究是在老鼠身上进行的，但研究人员希望它能在人类身上得到证实，因为这种行为与生活的一个基本方面有关。
加州大学旧金山分校赫茨斯坦分子生理学教授、该研究的资深作者霍莉·英格拉姆博士问道:“你为什么想要站起来活动一下?自然．“嗯，如果你激活这些神经元中的电路，也许这就是原因。”
这一发现也阐明了绝经期会发生什么，因为雌激素的丧失破坏了这一活动回路，老鼠和人类女性都变得更久坐不动，增加体重并患上2型糖尿病等代谢疾病。它提供了一种新的治疗更年期的可能性，即绕过雌激素，用CRISPRa技术重新激活电路。
“当我们发现雌激素在大脑中的作用时，我们可能会发现它的更多好处，”Ingraham说。“这只是大脑中的一个区域，但它有强大的影响。我们还想更多地了解大脑中影响健康和认知的其他回路。”
当雌激素沐浴大脑时，它与雌激素受体α (ERα)相互作用，激活一种名为Mc4r的基因。在大脑腹外侧腹内侧下丘脑核(VMHvl)的雌性激素敏感神经元表面产生黑素皮质素-4受体(MC4R)，这部分神经元调节成年女性如何使用能量。
该研究团队利用纽约冷泉港实验室的助理教授杰西卡·托尔库恩博士(Jessica Tollkuhn)在活老鼠大脑中建立的技术，绘制了蛋白质附着在DNA上的精确地图。这项技术被称为CUT&RUN或靶下裂解和使用核酸酶释放，确定了ERα与Mc4r结合以调节其活性的两个位点，从而在激素受体和基因之间建立了明确的联系。
令他们惊讶的是，研究小组还发现，由该电路激活的VMHvl神经元投射到海马体的一部分，该部分配备了“速度细胞”，控制鼠标移动的速度。这些神经元也投射到后脑的一个区域，该区域调节性接受能力和身体活动。
这个回路的中心基因Mc4r因其在调节能量、食欲和体重方面的作用而闻名成年女性这种基因的突变形式会导致肥胖，对女性来说尤其严重。
MC4R受体也是bremelanotide的靶点，bremelanotide以品牌名Vyleesi上市，用于治疗绝经前女性获得性广泛性性欲减退障碍(HSDD)。
为了确定神经元真的使老鼠更活跃，研究人员使用了一种名为DREADDs(由设计药物独家激活的设计受体)的化学发生技术，使VMHvl神经元表达一种只能被添加到水中的无害化学物质激活的受体。
当它们的VMHvl神经元以这种方式受到刺激时，雄性和雌性小鼠都变得更加活跃，在连续给药24小时后，雌性小鼠减掉了近10%的体重。抑制这些神经元会产生相反的效果，使女性更久坐不动。
同样的情况也发生在那些没有卵巢并吃高脂肪食物的雌性小鼠身上。一个单一的DREADD刺激实例逆转了雌激素消耗和饮食引起的肥胖的有害代谢影响。长期给药能让肥胖的老鼠显著瘦下来，并改善它们的整体代谢健康。
该团队还使用了CRISPRa，一种在不改变基因本身的情况下上调基因表达的技术，来增加Mc4r的活性。雄性和雌性小鼠都变得更加活跃，但雌性小鼠的影响更强，它们的骨骼变得更厚。然而，他们并没有减轻体重，很可能是因为他们吃得更多了。
“这些数据令人兴奋，不仅因为它们强调了Mc4r在这些活动促进中的关键作用神经元而是因为它们也表明了基因治疗工具如何适应于靶向雌激素信号下游的有利因素，”第一作者威廉·克劳斯博士说，他是加州大学旧金山分校细胞和分子药理学系的研究员。
这一有益的结果增加了激素替代疗法治疗更年期症状的争论。2002年一项有影响力的研究发现，它会略微增加患子宫内膜癌、乳腺癌、血栓和中风的风险，此后许多医生就不再开这种药了。
但英格拉姆说，值得再看一看。
她说:“雌激素对行为有深远的影响，可以对你的健康产生影响。”“让我们至少弄清楚它在做什么，这样也许我们可以绕过它，得到那些积极的影响雌激素换一种方法，换一种药物，换一个目标。在我们拥有这些之前，女人们只是被困住了，“你不会有让你感觉更好的东西。”这就是我对这项研究如此热情的原因。”
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