为儿童急性髓系白血病找到新的目标

急性髓系白血病(AML)是第二个最常见的儿童白血病诊断。很难治疗,在某些情况下可能是致命的。虽然有一些最近成功的基因靶向治疗成人,儿童AML有不同的遗传特性,缓慢推进。

“照顾儿童AML非常类似于在过去的几十年,什么“金伯利Stegmaier说,医学博士,主任波士顿dana - farber /血液恶性肿瘤项目的儿童癌症和血液疾病中心。“新诊断的儿童,标准是细胞毒性化疗,使用旧的组合药物,,对于一些孩子来说,a干细胞移植。"

研究人员开始测试几个儿童靶向治疗,如venetoclax,用于成人AML、和sndx - 5613,现在药物在临床试验中对重组混合血统的儿童白血病MLL基因。但并不是所有的儿童AML是一样的,需要更多的治疗选择。

优先AML的依赖性

Stegmaier和她的合作者在哈佛大学和麻省理工学院的Broad研究所设计了一个系统的筛选系统,寻找潜在的新疾病在AML的目标。使用CRISPR基因编辑、删除基因癌症细胞一个接一个地寻找基因癌症日常生存需求。如果细胞死亡或停止生长,这是一个标志基因可能是目标控制癌症。

使用这种方法,团队最近编译儿科癌症的依赖关系图各种实体肿瘤和脑部肿瘤。地图Stegmaier现在希望扩大与AML和其他血液癌症。

“我们有一个不断增长的AML基于数据集在细胞株在实验室工作,”她说。“但问题是,这是否与体内数据(AML)的动物模型和模型使用AML细胞更直接来自病人?”

山林博士,博士后Stegmaier的实验室,已解决这一问题的新的筛选模型更接近现实生活中发生了什么。在培养皿中而不是细胞,它使用活老鼠的道与癌症细胞来源于AML患者。在最近发表的一项研究癌症的发现、林、Stegmaier和他们的同事证实了许多先前确定的目标细胞系——优先特别有前途的两个目标。

“数据在许多不同的AML模型,这是非常激动人心的,”Stegmaier说。

两个新的目标在AML追求

MARCH5特别强烈的打击,一个基因可以防止细胞死亡的过程称为细胞凋亡。Stegmaier和林认为,如果能找到一种药物来阻止MARCH5,它将成为一个好伙伴在遏制AML venetoclax。

“当我们在老鼠模型中删除MARCH5,白血病细胞不太可能为了生存,他们变得更敏感venetoclax治疗,”林说。

因为MARCH5蛋白质一般作用,维持细胞生存,目标可以受益相对广泛的群孩子们与AML,不管什么突变了癌症,Stegmaier补充道。

第二个SLC5A3强有力的冲击。AML细胞取决于它在肌醇,在细胞代谢中起着至关重要的作用。

“SCL5A3蛋白转运体,就像一个大门,“林了。“在AML的子集,细胞不能自己合成肌醇,并完全依靠运输机。当运输受阻,AML细胞不能在肌醇,不能增长。”

Stegmaier认为可以为开发新药反对SLC5A3因为类似的转运蛋白药物开发。她正在与化学家广泛研究所识别潜在的药物靶向MARCH5 SLC5A3,希望扩大。

“我们在patient-derived AML的体内数据模型表明,多年的努力,进入了cell-line-based屏幕是值得的,“说Stegmaier。“癌症社会人兴奋探索这些新目标。”