研究人员开发了一种新的CAR-T细胞,可以靶向以前无法靶向的癌症驱动因素
![Credit: CC0 Public Domain t细胞](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2019/2-tcell.jpg)
费城儿童医院(CHOP)的研究人员在治疗侵袭性实体癌症方面取得了突破,他们开发了一种新的癌症疗法,靶向癌细胞内对肿瘤生长和存活至关重要的蛋白质,但在历史上一直不可能达到。利用大型数据集和先进的计算方法,研究人员能够识别出存在于肿瘤细胞表面的肽,并可以被“肽中心”嵌合抗原受体(PC-CARs)(一种新的工程T细胞)靶向,刺激免疫反应,从而根除肿瘤。
这个发现,今天在自然这项研究为用免疫疗法治疗更广泛的癌症以及在更大比例的人群中应用每种疗法打开了大门。
费城儿童医院马里斯实验室的研究员、该论文的第一作者Mark Yarmarkovich博士说:“这项研究非常令人兴奋,因为它提高了靶向非常特定的肿瘤分子的可能性,扩大了可以用免疫疗法治疗的癌症和受益的患者群体。”“通过使用多组学方法,我们能够识别特定的肽神经母细胞瘤肿瘤,但这种方法可以用于任何癌症,允许更个性化的方法癌症治疗."
基于CAR - T细胞的癌症免疫疗法的发展标志着白血病治疗的突破,但该方法尚未在实体肿瘤治疗上取得重大进展,至少部分原因是缺乏肿瘤特异性靶点。在这些癌症中,大多数负责肿瘤生长和存活的蛋白质都在肿瘤核中细胞而不是在细胞表面,CAR - T细胞通常可以在细胞表面接触到它们。相反,这些蛋白质的片段可能通过主要组织相容性复合体(MHC)上的肽的呈现呈现在肿瘤细胞表面,MHC进化为向免疫系统呈现病毒和细菌肽。癌细胞也可以在MHC上呈现细胞内蛋白质,如果这些是突变肽,它们可能被识别为外来的。然而,所有儿童癌症和许多成人恶性肿瘤几乎没有突变,而是由其他因素驱动,如发育通路失调。
成神经细胞瘤是一种爆炸性的侵袭性儿童癌症,由基因表达的改变导致肿瘤生长失控。历史上,成神经细胞瘤已经用化疗、手术和放疗治疗,但患者经常复发的疾病形式是化疗耐药。此外,癌症的低突变负担,加上其低MHC表达,使其难以靶向免疫治疗。
尽管存在这些障碍,研究人员假设,一些出现在成神经细胞瘤肿瘤细胞表面的肽来自蛋白质,这些蛋白质对肿瘤的生长至关重要肿瘤的生长和生存,可以被合成CARs靶向。这些PC-CARs可以直接靶向并杀死肿瘤细胞。挑战在于区分肿瘤特异性肽与其他相似的肽或存在于正常组织中的肽,以避免交叉反应和致命毒性。
为此,研究人员从成神经细胞瘤细胞中剥离MHC分子,并确定存在哪些多肽以及其丰度。他们使用了马里斯实验室生成的大型基因组数据集来确定哪些肽是成神经细胞瘤所特有的,而不是在正常组织中表达的。他们优先考虑从肿瘤必需基因中提取的肽,这些肽具有参与免疫系统所需的特征。为了剔除任何可能与正常组织交叉反应的潜在抗原,研究人员将剩余的肿瘤多肽与MHC数据库进行筛选肽在正常组织中,去除任何含有正常组织中所代表的亲本基因的肽。
使用这种多组学方法,研究人员精确定位了一种未突变的成神经细胞瘤肽PHOX2B该基因是一种成神经细胞瘤依赖基因和转录调节因子,此前已在CHOP中被鉴定和鉴定。下一个主要障碍是开发一种只识别肽的PC-CAR,肽- mhc复合物占2-3%。通过与抗体发现公司Myrio Therapeutics合作,研究人员开发了一种针对这种肽的PC-CAR,并表明这些PC-CAR能够识别这种肽肿瘤这意味着这种治疗方法可以应用于不同遗传谱系的患者。
进一步研究,研究小组在小鼠身上测试了PC-CARs,发现这种治疗可以完全和有针对性地消除成神经细胞瘤肿瘤。
“我们对这项工作感到兴奋,因为它使我们现在能够追踪过去被认为是‘不可救药’的基本癌症驱动因素。我们认为PC-CARS有潜力极大地扩大免疫疗法的池,并显著扩大合格患者的人群,”高级作者John M. Maris医学博士,儿科肿瘤学家和CHOP成神经细胞瘤研究的Giulio D'Angio主席说。“感谢我们通过CHOP的细胞和基因治疗合作项目获得的加速拨款,我们将于2022年底或2023年初在CHOP进行PHOX2B PC-CAR临床试验。”
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