2021年11月24日

免疫细胞受体和配体调节:炎症疾病的治疗途径

免疫细胞在介导炎症反应中起着关键作用。免疫细胞间的信号传导机制失调会引发慢性炎症，如风湿性关节炎，导致关节疼痛和肿胀。树突状细胞是一种已知与自身免疫性疾病有关的免疫细胞。树突状细胞的活性受其表面的树突状细胞免疫受体(DCIR)的调控，DCIR包含一个碳水化合物识别域，可以以钙依赖的方式与其他蛋白质或细胞表面的糖基结合。参与骨降解的破骨细胞的活性也受DCIR的调节。然而，关于帮助介导炎症反应的DCIR的相互作用伙伴还知之甚少。

由东京科学大学生物医学科学研究所实验动物科学系Yoichiro Iwakura教授领导的一个来自日本的研究团队，现在已经对DCIR活动背后的机制进行了更深入的研究。在他们之前的工作研究人员报告说，DCIR缺乏的小鼠会自发地患上关节炎和代谢性骨疾病。

基于这一发现，在最近的研究发表在实验医学杂志，他们试图阐明DCIR的结合伙伴和参与其中的免疫信号机制炎性疾病．“在这项研究中，我们发现了一种新的DCIR功能配体，可能与关节炎和其他自身免疫性疾病的发病机制有关，如多发性硬化。我们希望我们的工作可以推进炎症性疾病的免疫学和糖生物学研究，”Iwakura教授解释说。

研究人员首先在免疫系统和骨骼上识别潜在的DCIR配体(与细胞受体结合的分子)细胞，发现DCIR与巨噬细胞和破骨细胞表面的糖蛋白结合，破骨细胞从骨髓来源的巨噬细胞(BMMs)分化而来，参与骨退变和重塑。在对糖蛋白的进一步表征中，他们注意到这种相互作用是针对亚洲双触角n -聚糖(NA2)的，NA2是由各种糖分子组成的复杂碳水化合物部分。

在确定了DCIR配体后，研究小组下一步试图了解DCIR对破骨细胞分化和破骨细胞生成的影响，这是一个导致骨质流失的过程。有趣的是，DCIR缺失的细胞显示破骨细胞发生相关基因的表达显著增加。研究人员推测，DCIR的表达显著抑制破骨细胞分化，提示DCIR是一种独立的破骨细胞形成抑制剂。进一步证实了这一发现，DCIR的一个突变版本，不能识别碳水化合物残留，显示不表现出这种抑制作用。

DCIR在破骨细胞分化中的作用，以及它相互作用的配体NA2，现在已经解码，团队接下来检查了NA2对破骨细胞形成的影响。与他们之前的发现一致，NA2治疗抑制了野生型BMMs的破骨细胞的分化，但对DCIR缺乏的细胞没有抑制作用，强调了NA2的作用作为DCIR的特异性功能配体，抑制破骨细胞的发生。

更进一步，研究人员对小鼠自身免疫系统进行了治疗疾病神经氨酸酶是一种从n -聚糖中去除末端唾液酸残基的酶，从而增强NA2的暴露。令他们高兴的是，神经氨酸酶治疗进一步抑制了自身免疫性疾病，如自身免疫性关节炎或实验性自身免疫性脑脊髓炎，再次以DCIR依赖的方式!此外，神经氨酸酶治疗改善了关节炎小鼠模型的炎症和相关骨质流失，从而证实了他们在体内外的研究结果。dir - na2相互作用对自身免疫性疾病的抑制作用被发现是通过抑制树突状细胞的抗原递呈能力和随后降低其他的激活而介导的免疫细胞这会导致炎症。