预防白血病阻止流氓血细胞接管
![Zebrafish red blood cells in the peripheral blood of zebrafish. Normal fish, with varied blood cell lineages, are shown at the top, and mutant zebrafish with clonal hematopoiesis at bottom. Credit: Jonathan Henninger, PhD, and Serine Avagyan, MD, PhD, Zon lab, Boston Children’s Hospital. 预防白血病阻止流氓血细胞接管](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2021/preventing-leukemia-by.jpg)
随着年龄增长,我们中的许多人获得突变,导致我们的一些血液干细胞繁殖速度比其他人,形成自己独特的种群或“克隆”。This is known as clonal hematopoiesis. In some cases, a single clone originating from a single genetically altered or mutated stem cell can expand to make up as many as 30 percent of a person's blood cells.
如果这样的“流氓”克隆获得更多突变,它可以导致脊髓发育不良,罕见血疾病,白血病。伦纳德·佐恩的实验室,医学博士,干细胞研究项目主任波士顿儿童医院,想知道这些流氓人口可以被扼杀在萌芽状态,防止潜在的致命的白血病开始。
如果是这样的话,它可以帮助成年人发展克隆造血作用随着年龄的增长,孩子与各种血液疾病如Shwachman-Diamond综合症,GATA2不足,或RUNX1家族血小板疾病,克隆造血作用可以开发在童年。
“这些孩子有生殖系突变,使他们患白血病的风险早在生活中,“丝氨酸Avagyan解释说,医学博士,博士dana - farber波士顿儿童癌症和儿科肿瘤学家血液疾病中心研究员Zon实验室。“他们可以发展克隆造血作用在青春期,有时在年轻的时候。我们认为这些倾向综合症快进克隆造血作用的过程中,产生一个早发性白血病。”
跟踪血液干细胞与彩色的“条形码”
这是假定某些干细胞数量成为占据着主导地位,最终cancerous-because他们获得一些通过基因突变的边缘。或者,正如查尔斯·达尔文所言,他们变得更“健康”。But how?
“如果你能了解克隆的造血干细胞癌变,可以专门针对导致的违规克隆问题,”佐恩说。
这就是佐恩的团队,由Avagyan和乔纳森•亨宁博士,现在在怀特黑德生物医学研究所,转向斑马鱼。ob欧宝直播nba斑马鱼Zon实验室的一个最喜欢的工具,很容易繁殖和胚胎是半透明的。透明的质量使科学家看开发实时血液细胞,观察不同基因突变的影响。
一旦发现一个错误的基因、多药物可以在大规模测试,只需将它们添加到鱼的水。迄今为止,Zon学分斑马鱼为揭示了四种不同的药物临床试验Diamond-Blackfan贫血,黑色素瘤和腺样囊性癌,以及作为药物来提高脐带血移植。
在《华尔街日报》报道,11月5日科学佐恩的团队利用斑马鱼模型称为Zebrabow,不同的细胞颜色作为“条形码”,他们的身份。在正常斑马鱼,血液干细胞是多种颜色,显示他们的多样性。使用CRISPR,团队介绍不同的突变在人类克隆造血作用到胚胎的鱼。然后看是否一种颜色的result-indicating干细胞成为占主导地位的一个流氓血细胞人口已经站稳了脚跟。
“丝氨酸是能够创建马赛克突变,这样一些血液干细胞的突变和其他人没有,”佐恩说。“我们可以‘竞争’的细胞在鱼的身体突变引起了某些细胞接管。”
抑制流氓干细胞抑制白血病
事实上,某些突变,如基因asxl1,并导致一个血干细胞服刑斑马鱼cell-becoming主导的单一颜色。研究人员然后走得更远,检查哪些基因不同的血细胞被打开。
成熟的白血细胞与突变导致克隆造血作用打开一系列炎症基因。相比之下,突变血液干细胞细胞打开抗炎基因和在抗炎molecules-protecting自己免受炎症。当团队淘汰这些保护性基因之一,nr4a1,突变克隆失去了健身优势,成为主导。
“有大量的证据表明,骨髓是炎症患者克隆造血作用,“佐恩说。“但这是第一个研究证明有通路干细胞使它们抵抗炎症。”
佐恩和Avagyan相信,阻力系数可能导致策略停止克隆造血和停止在其早期白血病。
为此,佐恩和他的同事计划寻找目标的小分子药物nr4a1或相关的抗炎因子,一个临床试验的第一步,将设法减少白血病克隆的人造血的风险和高风险突变。如果他们成功了,这种药物会增加药物的阿森纳的实验室发现了血液疾病患者和cancer-thanks斑马鱼。
更多信息:s . Avagyan抗炎症基础增强健身在克隆造血作用,科学(2021)。DOI: 10.1126 / science.aba9304。www.science.org/doi/10.1126/science.aba9304