罗昆如何控制免疫细胞的活性

慕尼黑大学(LMU)的免疫学家已经发现了Roquin-1基因突变是如何触发自身免疫的，同时也可以提高人体对癌细胞的抵抗能力。

与自身免疫性疾病如红斑狼疮，严重的炎症发生在机体的不同部位。的免疫系统错误地将自己的身体结构识别为异体并攻击它们。这种疾病有各种各样的诱因，已知的只有少数几种突变在个人基因导致自身免疫．其中包括编码Roquin-1的基因。所谓的sanroque突变在小鼠体内诱发狼疮样综合征。

维戈·海斯迈耶教授解释说:“这种突变告诉我们，我们的身体如何保护自己免受免疫系统的自我攻击反应。”维戈·海斯迈耶教授是LMU免疫学研究所和Helmholtz Zentrum分子免疫调节研究单位München的研究员。通过功能研究和小鼠模型，他和他的团队现在展示了单一氨基酸的交换如何导致更强的自身免疫——比如罗昆蛋白-1中的sanroque突变。“我们认为我们已经找到了一个控制自身免疫的目标结构，甚至可以用于增强抗肿瘤反应，”Heissmeyer说，概述了他的团队的实验的关键结果。

Roquin控制免疫过程

此前，他与Helmholtz Zentrum München和LMU的同事一起阐明了Roquin-1的分子功能。该蛋白通过调节基因表达控制T细胞的激活和分化，在适应性免疫反应中起着关键作用。有趣的是，有人认为Regnase-1蛋白也以同样的方式工作。海斯迈耶说:“我们之前不明白的是，为什么在Roquin-1的sanroque突变中，氨基酸的交换会导致与Regnase-1基因编码丢失非常相似的自身免疫形式。”

研究小组现在已经能够证明Roquin-1直接与Regnase-1蛋白结合，从而有效地控制某些基因的表达。令人惊讶的是，参与这种结合的氨基酸被发现与在sanroque突变体中被改变的氨基酸在空间上非常接近。这表明它们代表一个扩展的绑定位点。在小鼠体内编码Roquin-1的基因中，研究人员成功地使用CRISPR-Cas技术，将参与Regnase-1结合的单个氨基酸替换为其他特异性氨基酸氨基酸．在蛋白质生物合成过程中，产生的Roquin-1蛋白与Regnase-1的相互作用要弱得多。这些新的突变导致了啮齿类动物的自身免疫。”我们的数据表明，当涉及到控制免疫细胞的活性时，Roquin-1与Regnase-1的物理相互作用是至关重要的，”LMU科学家总结道。

增强免疫反应作为治疗策略

尽管观察到的自身免疫损伤机体并导致疾病，但增强免疫细胞的激活对癌症患者有好处，免疫细胞可以对抗肿瘤。海斯迈耶解释说:“我们的免疫系统已经开发出防止自身免疫的T细胞机制，实际上被肿瘤用来抑制T细胞。”因此，具有上述roquinin -1基因突变的小鼠产生的T细胞在转移到荷瘤小鼠后，能够更有力地攻击恶性细胞。

这使得Roquin-1成为肿瘤学研究中一个有趣的靶点结构。未来的研究项目可能寻求开发一种抑制剂，减少Roquin-1和regnase -1之间的相互作用，并激活免疫系统细胞．海斯迈耶说:“我们预计这将在有限的时间内有力地促进T细胞对肿瘤的反应。”