研究人员识别生物机制造成运动神经元病中的神经破坏肌萎缩性侧索硬化症

萨克医学院的一个研究小组和Sagol特拉维夫大学神经科学学院发现,第一次的生物机制导致神经退行性疾病的神经破坏肌萎缩性侧索硬化症。教授领导的开创性的研究中,伊兰Perlson博士生黄玉奥尔特曼和爱丽儿约内斯库,表明这种致命疾病的进程可以被推迟甚至逆转处于早期阶段。它是在与阿米尔的多丽博士合作,进行诊所主任示巴医学中心神经肌肉疾病。这项研究的结果发表在自然通讯。

ALS是最常见的一种电动机神经元疾病,导致瘫痪和肌肉萎缩。每400人有疾病,但它没有有效的治疗方法。ALS患者逐渐失去他们的能力控制他们自愿肌肉运动,导致完全瘫痪,最终失去独立呼吸的能力。ALS患者的平均寿命目前只有大约三年了。

“目前还不清楚是什么原因导致这种疾病”的这一天,Perlson教授解释道。“只有10%的患者有家族背景与已知的基因突变,但剩下的90%是一个谜。造成的瘫痪疾病运动神经元损伤的结果,导致变性神经末梢和丧失肌肉神经支配。这结果导致退化的神经和运动神经元的死亡脊髓,但是直到现在我们还是听不懂背后的基本生物学机制导致初始伤害这种恶性级联”。

解开这个谜团,特拉维夫大学的研究人员专注于一种叫做TDP-43的蛋白质,已被证明在不寻常的大量早期的研究积累和本地化的大脑中所有ALS患者的95%左右。Perlson教授和他的团队发现一种新型生物之间的联系的变性蛋白质的积累和运动神经元之间的突触末梢和肌肉,叫做神经,神经命令转化为物理运动。肌肉活检取自ALS患者的研究人员发现,有毒蛋白积累也高接近这些神经肌肉连接在疾病的早期阶段,在患者出现任何严重的症状。在一系列的实验中,研究人员在ALS患者的细胞和转基因动物模型,他们发现TDP-43蛋白质的积累在神经肌肉接点抑制局部合成蛋白质的能力对于线粒体活动至关重要,它提供了基本的细胞过程的力量。线粒体功能障碍的神经终端导致神经肌肉接点破坏并最终运动神经元的死亡。“重要的是首先理解空间运动神经元的复杂性”,Perlson教授说。

“运动神经元在脊髓和需要达到身体的每一块肌肉来操作它。例如,你可以想象一个扩展电缆的脊髓和达到我们脚的小脚趾的肌肉。这些扩展可以在成人和只要1米被称为轴突。在早期的研究中,我们已经表明,维持这个复杂的组织运动神经元轴突需要增加能量,尤其是在最偏远地区,神经肌肉接头。在我们目前的研究中,我们关注的病理变化TDP-43蛋白质发生在这些轴突和神经肌肉接头。在一个正常的运动神经元,这种蛋白质主要存在于细胞核。我们表明,这种蛋白在ALS退出核和积累在整个细胞,特别是在神经肌肉接点。运动神经元的功能取决于这些神经肌肉接头位于偏远的“扩展电缆”,我们意识到这一发现可能是至关重要的。我们发现TDP-43蛋白质积累形成的神经肌肉接头陷阱RNA分子,防止重要蛋白质的合成线粒体功能。线粒体是细胞内细胞器发现,许多细胞过程的主要能源供应商,包括神经传输。 The condensation of TDP-43 protein in neuromuscular junctions results in a severe energy depletion, prevents mitochondrial repair, and consequently leads to the disruption of these junctions, degeneration of the entire 'extension cable' and to the death of运动神经元在脊髓。”

为了证实他们的研究结果,特拉维夫大学的研究人员决定使用一个实验分子最近发表的一组研究人员来自美国的发达为另一个purpose-enhancing损伤后神经再生的拆卸蛋白质固化物在神经扩展。研究人员证明,这个分子也可以拆卸轴突TDP-43 ALS患者细胞内蛋白质固化物,这个过程,提高了生产能力至关重要的蛋白质,增强线粒体活动,预防神经肌肉接点变性。此外,在动物模型中,研究者表明,通过逆转TDP-43积累在神经和神经肌肉接点使恢复退化的神经肌肉路口和几乎完全恢复病变模型动物。

“目前我们诱导TDP-43蛋白质固化物的拆卸,神经的恢复生产蛋白质的能力,特别是蛋白质的合成线粒体活动的关键。这一切使神经再生”,总结了Perlson教授。“我们能够证明,通过药理以及遗传方式,运动神经再生和病人可以有希望。事实上,我们定位的基本机制,以及蛋白质的破坏负责从肌肉和神经的退化。这一发现可能导致新疗法的发展可以溶解TDP-43蛋白质冷凝物或增加蛋白质的生产必不可少的线粒体功能,从而治愈前的神经细胞发生不可逆的损伤,脊髓。我们正在解决问题另一方面结束神经肌肉接头。如果将来我们能及早诊断和干预,或许可以抑制破坏性ALS患者的肌肉变性”。

研究是一个领先的国际合作科学家来自德国,法国,英国和美国的协助下Tal Gardus佩里和阿姆Ibraheem Perlson教授的实验室。