显性的阿尔法变种进化来躲避我们的先天免疫系统

由伦敦大学学院和加州大学旧金山分校定量生物科学研究所的研究人员领导的一项新研究发现，SARS-CoV-2 Alpha (B.1.1.7)变体发生了突变，可以避开我们的“先天免疫系统”，帮助它成为世界上第一个“担忧变体”。

发表在自然该研究表明，最初在英国发现的阿尔法变异，在进化过程中产生了更多的“拮抗蛋白”，从而破坏了人体的第一道防线，即所谓的“抗体”。先天免疫系统”。

鼻子、喉咙和肺(气道)中的每个细胞都有一个传感器网络，可以检测传入的病毒。当这种情况发生时，细胞产生蛋白质干扰素，它的作用就像一个“防盗报警器”，协调一个覆盖的抗病毒反应，包括非免疫的和非免疫的免疫细胞(T细胞和抗体)来避免感染。但拮抗蛋白可以帮助病毒避开这些传感器。

这个新发现是第一个确定了增强的拮抗蛋白表达的进化任何这是第一个涉及SARS-CoV-2中增加传染性但不涉及“刺突”蛋白的突变的病毒

科学家们表示，这一突破性发现有力地洞察了SARS-CoV-2是如何演变的，并为帮助识别新的和正在出现的担忧变体提供了新的线索，这些担忧变体具有高度传染性和传染性。

联合第一作者露西·索恩博士(伦敦大学学院感染与免疫学系)说:“我们想知道是什么让SARS-CoV-2 Alpha变种如此特别。它是如何从在中国武汉发现的第一波毒株进化而来的?它有什么特征使它能够在世界各地传播并成为第一个令人担忧的变种?

“我们发现，与第一波病毒相比，SARS-CoV-2 Alpha变种在避免触发我们的防线先天免疫反应方面做得更好。我们发现，它是通过制造更多的病毒蛋白质来阻止先天免疫系统。这些蛋白质被称为N, Orf6和Orf9b，被称为先天免疫拮抗剂。

“通过变异来避开我们的先天免疫系统，阿尔法变种可以在感染的早期阶段悄无声地复制，我们认为这大大增加了它进入人的鼻子、喉咙或肺部时感染人的机会。”对于一种病毒来说，这是一个巨大的成功，使它能够更有效地在人与人之间传播。”

在这项研究中，研究人员将Alpha (B.1.1.7血统)的样本添加到实验室培养的肺细胞中，以模拟体内被病毒感染的细胞。然后，科学家们测量了病毒的生长速度，并通过测量产生的干扰素的数量来评估先天免疫系统是否被激活(或激活到什么程度)。

研究人员观察到阿尔法病毒感染期间产生的干扰素水平远远低于所有早期的SARS-CoV-2变体，主要是“刺突”蛋白的突变。

为了准确查明Alpha基因损害先天免疫系统的原因，定量生物科学研究所(QBI)的合作者，包括QBI的共同高级作者兼主任Nevan Krogan和共同第一作者Mehdi bouhadou和Lorena Zuliani-Alvarez，研究了Alpha基因中表达的蛋白质与之前的变体有何不同。通过测量受感染细胞中的所有蛋白质和所有RNA，他们发现所有冠状病毒中都存在的拮抗蛋白N、Orf6和Orf9b，它们的功能是抑制细胞反应，在Alpha中“拨号”了变体．

研究人员认为，这种拮抗蛋白的增加是SARS-CoV-2调节区域的大量突变的结果，这些调节区域控制着蛋白质表达水平。

对于这一发现，联合资深作者格雷格·塔斯教授(伦敦大学学院感染与免疫学系)说:“我们以前从未见过这样的事情;我们知道病毒能适应，我们希望看到蛋白质能适应，所以它们在人类身上能更好地工作。但阿尔法利用的是它的拮抗蛋白，这有助于逃避检测，并提高了它的产量。这是独一无二的。

“我们的发现的真正价值在于展示了这种不可思议的病毒是如何从最初的SARS-CoV-2毒株进化而来的，它还帮助我们了解我们的保护性先天免疫是如何工作的。”

在初步研究中，该团队已经确认了这一点一些在Alpha中发现的SARS-CoV-2调节区域的突变中，有一部分出现在随后的Concern、Delta和Omicron变体中，但据信，这些变体成功的主要原因是尖刺突变蛋白质．

联合第一作者Ann-Kathrin Reuschl博士(伦敦大学学院感染与免疫学部)补充说:“看看其他变种，如Delta和Omicron，在我们的肺上皮系统中相对表现如何，将是令人着迷的。”无论这些病毒是依靠类似的先天拮抗途径，还是进化出不同的策略来规避免疫防御，这不仅会让我们了解病毒本身，也会让我们了解人类生物学。”

联合资深作者克莱尔·乔利教授(伦敦大学学院感染与免疫学部)补充说:“观察一个病毒实时进化——我们希望它能继续进化，我们希望我们的工作也能帮助理解下一轮变种。”