免疫细胞在大脑中发挥关键作用,在肠道微生物和b淀粉体存款之间的关系

芝加哥大学的新研究指出,小胶质细胞,主要免疫细胞在大脑中,作为一个关键中介之间的关系在雄性小鼠肠道微生物组和b淀粉体存款阿尔茨海默病的典范。结果,发表在12月2日的实验医学杂志,表明大脑的免疫细胞及其连接我们的肠道微生物可能是一个重要的人类患者的预防和治疗老年痴呆症的目标。

的研究建立在之前的研究表明,肠道微生物组扰动,引起抗生素治疗在早期的生活,可以减少一些标志的迹象,阿尔茨海默病(AD)的男性,而不是女性,老鼠。

“我们过去的研究表明,如果你给老鼠抗生素开始出生后不久,你看到一个减少专门在淀粉样蛋白沉积雄性动物从这个模型阿尔茨海默氏症,”的资深作者Sangram西索迪亚博士老托马斯·a·雷诺兹家族的神经生物学教授。“并行,在过去,我们看着的生物学小神经胶质细胞在大脑中,发现在雄性动物,有重大改变基因表达和细胞的形态。在这项研究中,我们决定看看小胶质细胞的上下文中具体范例。”

研究使用APPPS1-21老鼠,一个受欢迎的遗传模式的广告。这些动物发展与广告相关的病理,包括淀粉样斑块认为神经退行性条件中发挥核心作用。过去的工作相比,这项新研究引起抗生素治疗小鼠早期生活中只是一个星期。即使在这么短的治疗,研究人员看到大幅减少b淀粉体的水平在男性大脑9周的年龄。重要的是,雌性老鼠没有显示出这种差异。

此外,该研究小组,由Hemraj Dodiya,博士,博士后在西索迪亚实验室,确定减少淀粉样斑块直接与肠道微生物的变化进行日常粪便物移植(FMT)在雄性老鼠,用抗生素治疗。恢复没有抗生素的微生物与FMT完全恢复了b淀粉体plaques-it就好像老鼠从未暴露于抗生素。显然更重要的是,“神经”小胶质细胞在antibiotics-treated雄性老鼠变成了“神经退行性”类型的小胶质细胞与FMT,仿佛他们从未暴露于抗生素。

“小胶质细胞记忆,”西索迪亚说。“我们不知道到底该内存是什么,但是我们知道他们可以应对病原体或扰动改变其形状和基因表达这些变化,他们可以维持很长一段时间。在这项研究中我们看到的是,在生命的早期抗生素治疗后,淀粉样蛋白沉积是男性而不是女性的显著降低。我们看到小胶质transcriptome-their基因表达改变。但是如果你提要细菌存在于另一个未经处理的小鼠粪便antibiotic-treated老鼠,你恢复病理,以及小胶质表现型。最后一个问题是,小胶质细胞负责淀粉样变,如果有,是如何的小胶质细胞这么做?”

要回答这个问题,研究人员给了老鼠一种名为PLX5622的药物能够杀死小胶质细胞在老鼠的大脑,以及一些周边血液中免疫细胞。他们发现没有小胶质细胞,抗生素治疗没有对大脑中的淀粉样变性的影响,表明小胶质细胞是调解这种效果的关键。

“真的,这项研究向我们展示了三个关键的东西,”第一作者Dodiya说。“首先,我们看到这些性别改变大脑中的淀粉样变早期生活扰动后肠道微生物组。第二,简单地进行粪便物移植足以恢复抗生素治疗后的淀粉样变,第三是小胶质细胞必不可少的因素推动microbiome-initiated变化。”

研究小组正在进行进一步的研究,更多的直接目标小胶质细胞,以确保PLX5622在先天免疫细胞的影响在整个身体并不影响大脑中的淀粉样变。他们希望阐明肠道是发送信号大脑导致这些小胶质细胞的变化,反过来导致的变化淀粉样斑块。

团队也正在探索的问题是为什么这些影响只是出现在雄性老鼠。“这是一个惊人的效果,“西索迪亚说。“在女性中,小胶质细胞似乎不受扰动影响的微生物。过去的研究表明,雄性和雌性动物的小胶质细胞在开发过程中是非常不同的在老化,但促成因素是什么?它可能是性激素的影响,然后对微生物的影响是什么?”

澄清这个问题可能是重要的人类患者治疗的广告。“女人是比男人在阿尔茨海默氏症的风险更高,通常诊断前,“西索迪亚说。“如果我们理解分子是什么在起作用,也许我们可以有一个更好的把握如何针对这种疾病和为什么我们看到这些男性和女性之间的差异。”