研究从基因分子链接痕迹晚发性视网膜变性

科学家发现,基因治疗和糖尿病药物二甲双胍可能潜在治疗晚发性视网膜变性(L-ORD),一种罕见的致盲眼病。美国国家眼科研究所的研究人员(NEI),美国国立卫生研究院的一部分生成的一种“disease-in-a-dish”模型来研究疾病。研究结果发表在生物学通讯。

“这罕见的新模型眼科疾病转化研究的是一个很棒的例子,在临床和实验室研究人员之间的协作知识进步不是由小的步骤,但突飞猛进,”医学博士Michael f .蒋介石说吗NEI的主任,美国国立卫生研究院的一部分。

L-ORD是一种罕见的遗传疾病居多,也就是说它可以发生在当有异常基因从一个父母。L-ORD是由基因编码蛋白的突变CTRP5。患者发展异常的血管生长和存款的载脂蛋白E,这是视网膜内参与脂肪代谢。症状,包括困难看到在黑暗中,中心视力丧失,通常出现在50到60岁左右。随着L-ORD的发展,视网膜色素上皮细胞(RPE),一层组织滋养视网膜的感光细胞,收缩而死。RPE的损失导致感光细胞的损失,反过来,失明。

调查人员由Kapil Bharti博士,指导NEI眼部和干细胞转化研究部分,和Kiyoharu (Josh) Miyagishima说博士和前腿Sharma博士人员部分的科学家和这项研究的主要作者。他们开发了一种实验室模型,使用诱导多能干细胞由皮肤RPE(成纤维细胞)。他们从两个兄弟姐妹L-ORD和生成的RPE,相比之下,RPE从两个病人的兄弟姐妹缺乏致病突变的影响。

patient-derived RPE共享障碍的关键特性在人类中,载脂蛋白E附近的组织,包括存款和血管内皮生长因子的异常分泌物,刺激血管生长的蛋白质。RPE细胞也畸形或畸形。相比之下,RPE的兄弟姐妹出现正常的影响。研究人员还发现,patient-derived RPE分泌更少的突变和non-mutant CTRP5蛋白质与模型由兄弟姐妹的影响。

使用计算机建模技术,他们表明,突变CTRP5不可能与细胞受体结合,帮助调整脂肪代谢调节。少受体结合反过来导致慢性激活活化蛋白激酶(AMPK)的关键调节器能源体内平衡和脂肪代谢。

他们认为长期激活AMPK时,它就变得不那么敏感,在能源需求和营养供给失衡。当代谢失衡不运行,他们改变脂质代谢,这解释了载脂蛋白E积累存款RPE层附近。

测试这一理论,研究化学抑制慢性激活AMPK patient-derived RPE模型,发现少存款的载脂蛋白E,和更少的异常血管内皮生长因子的分泌。

接下来,使用patient-derived RPE模型,他们测试了两个潜在的治疗策略:基因治疗的方法,鼓励表达正常CTRP5 RPE的模型,和使用糖尿病药物二甲双胍似乎调控AMPK活性,re-sensitizing细胞能量状态的变化。这两种策略阻止L-ORD RPE模型的迹象。

“重要的是,我们现在有两个潜在的策略来扰乱L-ORD疾病过程。而基因治疗可能遥远,二甲双胍是一种长期用于治疗糖尿病的药物,”巴蒂说,他与NEI合作者正在计划一个临床试验来测试L-ORD患者的药物。

尽管L-ORD疾病是罕见的,但它与年龄相关性黄斑变性等视网膜一种退化共享相似,视力丧失的主要原因。的模型为这项研究可能有助于开发的理解与年龄相关的疾病如RPE的变化。