发现使化疗对胃癌无效的蛋白质变异
威尔康奈尔医学院的一个多学科团队的一项研究表明，一种新的蛋白质变体是胃癌能够抵抗一种其他有效化疗药物家族的基础。研究结果提出了一种治疗策略，可以改善许多癌症患者的预后。
这项研究发表在10月20日的细胞发育结合了临床洞察，实验室实验和复杂的计算分析来确定肿瘤细胞抵抗一种叫做紫杉烷的化疗药物。紫杉烷的治疗方法是干扰构成细胞内部骨架的蛋白质，但被称为CLIP-170S的变异蛋白质允许癌症细胞来避开干扰。
“我们发现了一种临床流行的新变体，在超过60%的胃癌患者中表达，其运作机制与之前发现的不同，”共同资深作者Paraskevi Giannakakou博士说，他是医学药理学教授和血液学和医学肿瘤学部门的研究主任，也是威尔康奈尔医学院Sandra and Edward Meyer癌症中心的教育副主任。
紫杉烷是最初在紫杉树上发现的化合物，是治疗许多癌症的一线药物。不幸的是，紫杉烷耐药细胞经常出现并在治疗中存活，使患者别无选择，预后不良。这个问题在胃癌中尤其严重。
“大多数胃癌患者活不到一年，如果我们能找到一种让紫杉烷更有效的方法，我们就能对患者产生更大的影响。”胃肠肿瘤学项目主任、威尔康奈尔医学和纽约长老会/威尔康奈尔医学中心血液学和医学肿瘤学部门实体肿瘤服务主任、胃肠肿瘤学巴特利特家族教授、威尔康奈尔医学迈耶癌症中心成员Manish Shah博士说。他说，大约80%的胃癌患者会发展成紫杉烷耐药肿瘤。
多年的研究揭示了多种原因癌症细胞能抵抗紫杉素介导的杀伤，这些结果对临床统计学影响不大。
Giannakakou博士说:“每个人都试图了解紫杉烷的耐药机制，但是没有任何东西对临床患者有帮助，实验室中发现的耐药机制都没有产生临床影响。”
沙阿博士想再一次尝试解决这个问题，于是找到了詹纳akakou博士，向他重新分析了导致FDA批准紫杉烷类药物治疗胃癌患者的临床试验数据。分析显示，有一部分胃癌患者完全没有从紫杉烷治疗中获益，这表明他们的肿瘤甚至在接触到这种化合物之前就具有耐药性。
研究人员和一个多机构合作团队，比较了来自紫杉烷耐药肿瘤的细胞和来自紫杉烷敏感肿瘤的细胞。他们发现，耐紫杉素细胞携带一种名为CLIP-170的蛋白质变体，这种蛋白质通常有助于细胞骨架的功能。
接下来，该团队获得了计算生物学家的帮助，寻找克服新发现的紫杉烷抗性机制的方法。“从一个已批准药物的数据库开始，我们创建了一个计算程序，能够在硅中筛选这些分子，以识别那些本质上会使耐药细胞看起来更像对紫杉烷敏感的细胞的分子。”卡里尔和以色列英格兰德精确医学研究所所长、阿尔瓦利德王子计算生物医学研究所副所长、威尔康奈尔医学院生理学和生物物理学教授、共同资深作者Olivier Elemento博士说。
该算法突出了一个令人惊讶的候选药物:伊马替尼(imatinib)，这是一种白血病药物，品牌名为格列卫(Gleevec)。伊马替尼已知的作用机制与紫杉烷完全无关，而胃癌不是它的临床指征之一。尽管如此，研究人员证实，在实验室培养皿中，两种药物的组合可以杀死紫杉烷耐药肿瘤。
“这很重要，因为它展示了你如何在没有先入之见的情况下，利用计算筛选得出有效果的分子，”element博士说。他还是OneThree Biotech的联合创始人和股权股东，OneThree是一家以人工智能为驱动的药物发现和开发公司。
由于伊马替尼已经是一种被批准的药物，研究人员希望很快开始联合治疗的临床试验。CLIP-170变体也可以作为许多类型实体肿瘤中紫杉烷耐药的生物标志物。“整个故事真的非常了不起，它为克服其他癌症中的紫杉烷耐药性打开了大门，”沙阿博士说，他也是威尔康奈尔医学和纽约长老会/威尔康奈尔医学中心高级消化护理中心的联合主任。
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