研究阐明了大脑“清洁剂”在渐冻症中失败的原因

在临床前研究中，梅奥诊所的科学家和合作者已经确定了大脑的“清洁工”在清除大脑中有问题的蛋白质时所使用的分子机制。这项工作，发表在自然神经科学的研究表明，这种“清洁剂”——大脑中被称为小胶质细胞的免疫细胞——在患有卢伽雷氏病(也被称为肌萎缩性侧索硬化症(ALS))的小鼠模型中起着保护作用。这项研究可能为这种疾病提供一个潜在的治疗靶点。

神经元的丧失是阿尔茨海默病和渐冻症等神经退行性疾病的特征。在阿尔茨海默氏症中，丢失的神经元负责记忆检索，而在渐冻症中，受损的是控制运动的神经元。在被诊断患有这两种疾病的人的大脑中，病理学家可以看到特定蛋白质的积聚:阿尔茨海默氏症患者的β -淀粉样蛋白和tau蛋白，以及ALS患者的一种称为TAR-DNA结合蛋白43 kDa (TDP-43)的蛋白质。

小胶质细胞是一种负责清理大脑碎片的细胞，它们有一种叫做TREM2的独特受体。当这种受体发生突变时，有证据表明患阿尔茨海默氏症的风险增加疾病该理论认为，小胶质细胞不能有效地清理大脑。但迄今为止，TREM2和渐冻症之间的关联证据还比较薄弱。

TDP-43在大脑是大多数渐冻症患者的标志，”梅奥诊所神经免疫学家、该论文的资深作者吴龙军博士解释道。“我们的研究首次表明TDP-43是微神经胶质TREM2的潜在配体。此外，我们发现这种相互作用介导了小胶质细胞TREM2对病理性TDP-43蛋白的感知和清除。

作为一种配体，TDP-43与TREM2受体结合，这对小胶质细胞清除脑损伤至关重要蛋白质。利用生物化学，计算模拟，共焦显微镜从梅奥诊所神经退行性疾病脑库的样本中，研究人员能够破译TREM2和TDP-43之间的相互作用，从而可能揭示ALS治疗的靶点。

“人们对ALS发生和发展的机制知之甚少，”Wu博士说。“小胶质细胞是神经胶质细胞的一个独特子集，是中枢神经系统中的主要免疫细胞。我们目前的研究结果指出，小胶质细胞TREM2是改善tdp -43相关神经退行性变(包括ALS)的潜在治疗靶点。”

吴博士领导的健康与疾病神经免疫相互作用实验室计划深入研究人类TDP-43与TREM2受体的确切结合位点。他们还想研究一种特定的小胶质细胞种群，这种细胞似乎被强力去除TDP-43。最终的目标是探索TREM2激活剂是否可能成为治疗ALS小鼠模型的候选药物，这是潜在治疗人类疾病的第一步。