研究人员解开了幼儿致命疾病的医学谜团

圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究解开了一个2岁的孩子为什么会死于一种未确诊的罕见疾病的医学谜团。研究小组发现了一种以前未知的间质性肺病的遗传原因，为对孩子的病情感到困惑的父母和医生提供了答案。

这项研究是美国国立卫生研究院(NIH)未诊断疾病网络的一部分，它展示了跨学科研究团队如何合作解决医学难题，帮助患者了解诊断、预后以及基因异常可能意味着什么家庭成员还有计划生育。

这项研究发表在1月31日的《美国医学杂志》上美国国家科学院院刊．未诊断疾病网络是一个全国性的研究网络，旨在诊断那些病情表现为医学谜题的患者的罕见和以前未描述的疾病。华盛顿大学是一个评估患者的临床站点，也是一个模式生物筛选站点，开发研究斑马鱼和蛔虫基因的模型。

间质性肺疾病是一种广义的疾病，指肺部逐渐恶化，造成疤痕，使呼吸越来越困难。一些基因异常与婴儿和儿童间质性肺病有关，但一些患者尽管没有任何已知的基因异常，但仍患有这种疾病。在这项新研究中，研究人员接到了一个病因不明的间质性肺病患儿的病例。这个孩子后来死于这种疾病。

研究人员分析了孩子的DNA密码以及父母双方的DNA密码。贝勒医学院的一组生物信息学专家随后将他们最初发现的一长串DNA密码变化或遗传变异(其中许多是有害的)缩小到一个较小的可能的罪魁祸首名单。孩子的肺组织有证据表明肺部存在表面活性剂问题。在肺的气囊中，表面活性剂是蛋白质和脂类的复杂混合物，它可以降低气囊的表面张力，保持气囊张开，缓解呼吸过程中氧气和二氧化碳的交换。许多间质性肺病患者表面活性物质都有异常蛋白质基因。但是这个孩子在表面活性剂蛋白基因编码中没有任何遗传变异。

相反，研究人员后来了解到，研究人员在一种基因中发现了一种变异，这种基因制造了一种名为RAB5B的蛋白质，而RAB5B是处理表面活性剂蛋白质的细胞机制的一部分。他们表明RAB5B蛋白在将表面活性剂包装成称为囊泡的小隔间并将它们移动到适当的位置方面起着至关重要的作用。在这种情况下，基因变异并不是简单地阻止蛋白质发挥作用，而是导致蛋白质具有积极的危害性。

“当蛋白质发生突变时，通常这种蛋白质就不再起作用了——它的功能消失了，”合著者之一、遗传学教授蒂姆·施德尔博士说。“但在这种情况下，断裂的蛋白质不仅不起作用，还会积极地毒害其他过程。这会导致肺部表面活性剂的损失。”

研究人员能够通过研究蛔虫的遗传变异来识别这种异常秀丽隐杆线虫．这个孩子只有一个异常的基因副本，这表明即使有一个正常的副本也不能弥补由突变副本产生的有毒蛋白质。根据第一作者黄惠妍博士(儿科讲师)所做的实验，有一个异常副本的蠕虫需要三个正常副本才能恢复正常功能，证明了异常副本的有毒活性。ob体育开户网址与这些基因一致的是，研究人员发现孩子的父母都没有基因异常，这表明该变异只是偶然出现在孩子的基因中，因此是在胚胎发育期间出现的DNA中的一种新变异。

“在很多情况下，我们不知道为什么病人会有某种特定的疾病，”联合资深作者Steven L. Brody医学博士、肺医学Dorothy R.和Hubert C. Moog教授说。“但我们能够解决这个案子，这让人非常满意。这可能会为其他患有类似疾病的人找到答案。”

研究报告的合著者、儿科副教授珍妮弗·a·瓦姆巴赫博士补充说:“这种基因，ob体育开户网址RAB5B现在与儿童间质性肺病有关。有临床诊断的患者间质性肺病没有基因解释。对于这些患者，测序RAB5B可能会揭示他们DNA密码的变化，而这些变化可以解释他们的疾病。了解潜在的遗传原因，并确定其他有相同遗传问题的患者，可以帮助我们更好地预测疾病的发展过程，这样我们就可以更好地让患者及其家人为即将到来的疾病做好准备，比如患者是否可能对治疗有反应，或病情恶化到需要进行肺移植，或者是否适合开始讨论同情护理。”

虽然诊断在这种情况下无法帮助患者，但对潜在原因的了解使父母知道遗传变异不是遗传的，将来孩子患同样疾病的可能性非常低。

“因为这些类型的遗传疾病非常罕见，患者或家庭的信息很少，”共同资深作者、儿科副教授Stephen C. Pak博士说。ob体育开户网址“但总的来说，有数百万人患有罕见的遗传疾病。这就是未确诊疾病网络成立的原因——将生物信息学专家、研究人员、肺生物学家、儿科医生和其他专家进行这种独特的合作，试图解决这一未满足的需求。”