衰老的神经元会阻碍小鼠的神经发生

研究人员在1月20日的杂志上报告说，破坏衰老干细胞生态位中的衰老细胞可以增强小鼠的海马神经发生和认知功能干细胞报告．

加拿大多伦多病童医院(SickKids)的资深作者大卫·卡普兰(David Kaplan)说:“我们的研究结果进一步支持了过度衰老是衰老背后的驱动因素这一观点，即使这些细胞的晚年减少也能使干细胞生态位恢复活力和功能。”此外，他们将干细胞确定为关键的细胞靶标，这可能解释了维生素c的广泛影响衰老细胞组织衰退。”

衰老细胞，由于慢性压力而被永久抑制，是衰老过程中组织衰退的部分原因。一些研究表明，衰老细胞在与年龄相关的神经退行性疾病中也起着负面作用。但衰老过程中导致组织衰竭的细胞机制仍不完全清楚。

一些研究指出，干细胞是衰老和衰老相关功能衰退的靶点。成年哺乳动物的大脑中含有干细胞，这些干细胞可以不断生成对认知很重要的新神经元。海马体中新神经元的生成随着年龄的增长而迅速下降，这种下降与干细胞活性的降低有关。这增加了年龄依赖性衰老细胞积累可能失调的可能性神经干细胞因此会产生负面影响大脑功能．

卡普兰解释说:“干细胞贯穿整个生命，和我们一样，也会遭受衰老、环境压力和使它们能够最佳发挥功能的机制恶化的破坏。”为了生存，许多干细胞恢复到休眠、无反应和不活跃的状态。我们的目标是唤醒这些休眠细胞，使它们能够执行促进学习、记忆和大脑修复的生物功能。”

在这项新研究中，卡普兰与SickKids的弗雷达·米勒和保罗·弗兰克兰合作，以中年老鼠的大脑为研究对象，测试了神经干细胞生态位内衰老的增加对成人神经发生的负面影响。他们观察到衰老细胞(主要是衰老干细胞)在海马干细胞生态位内的老化依赖性积累，与成人神经发生的下降相一致。通过一种名为ABT-263的药物对衰老细胞进行药物消融术后，正常干细胞增殖和神经发生迅速增加，而对衰老细胞进行基因消融术后，类似地激活了海马干细胞。

这种神经发生的爆发对中年小鼠产生了长期影响。在接受ABT-263治疗一个月后，成年出生的海马神经元增加，海马依赖的空间记忆增强。卡普兰说:“令我们惊讶的是，只注射一次这种药物就足以调动海马体中的正常干细胞，而且仅在5天后就做到了。”“在接下来的30天里，新唤醒的干细胞继续发挥良好功能。”

这些结果支持了衰老细胞(包括海马小生境中的衰老干细胞)的衰老依赖性积累对正常干细胞功能和成人神经发生产生负面影响的观点，导致海马依赖性认知的衰老相关下降。此外，该结果为之前观察到的与年龄相关的海马干细胞和神经发生的减少提供了一个潜在的解释。很大一部分干细胞会衰老，使它们无法产生新的神经元，这些衰老的干细胞可能会对它们的非衰老邻居的神经发生产生不利影响。

卡普兰说:“当我们通过清除干细胞生态位中的有害细胞来改善周围环境时，我们就开始动员和唤醒休眠的干细胞，使它们能够产生用于空间学习和记忆的新神经元。”“我们认为，正是我们去除的衰老干细胞改善了生态位中正常非衰老干细胞的功能。”

虽然这些发现暗示了干细胞的衰老与年龄相关的衰退，但干细胞显然不是神经系统衰老的唯一重要细胞基质。在神经退行性疾病的背景下，大脑细胞衰老的潜在作用得到了最广泛的研究。特别是，衰老的小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞祖细胞在衰老退化的人类大脑中积累，在小鼠模型中清除这些衰老细胞可以改善神经退行性变和肥胖的一些不良后果。但这些研究主要集中在神经病理条件下的衰老小胶质细胞和胶质细胞，而不是正常衰老。

“此外，大多数关于唤醒休眠干细胞的研究都集中在动员细胞本身，”卡普兰说。“然而，当我们变老时，一个关键的问题是，是干细胞内在的某种东西导致它们进入休眠状态，还是它们所处的环境引发了这种休眠状态。众所周知，干细胞生态位或邻近细胞会随着年龄的增长而恶化。唤醒休眠的干细胞本身可能没有什么用处，如果它们这样做时，它们的周围环境不允许它们发挥最佳功能。”

根据作者的说法，该研究的一个局限性是使用了中年小鼠而不是老年小鼠，这可能与老年人认知能力丧失的潜在治疗策略更相关。尽管如此，这一发现可能会对治疗与年龄有关的疾病产生影响。

卡普兰说:“剩下的一个问题是，仅仅减少衰老干细胞的数量是否就能改善正常的干细胞功能和认知能力，或者去除其他衰老细胞类型是否也很重要。”“而我们的条件是更具体的去除衰老干细胞在美国，减少所有有害衰老物质数量的治疗方法很可能是可行的细胞会产生最好的结果。”