鉴定出血液系统恶性肿瘤的新治疗靶点

据中国科学院的赫菲物理学研究所的科学家称，抑制泛素特异性肽酶47（USP47）被确定为具有突变蛋白EZH2的血液系统恶性肿瘤的新型治疗靶点。结果发表在白血病。

该研究的第一作者Yang Jie表示，这是一种有选择地稳定突变体EZH2的去泛素化酶（DUB）。

血液学恶性肿瘤是从产生血液的骨髓开始的癌症。最近，Zeste同源物2（EZH2）的表观遗传调节剂增强剂已成为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和成人急性骨髓性白血病（AML）的关键靶标，其高频突变。然而，二次突变和酶活性无关EZH2引起耐药性长期治疗酶抑制剂。因此，破坏突变的EZH2蛋白可能在靶向EZH2突变体癌和耐药性过高的情况下更有效。

在这项研究中，使用化学遗传筛查并与临床前模型研究结合使用，杨和她的同事发现，小分子化合物诱导了泛素介导的突变体EZH2的降解，从而导致AML和DLBCL细胞死亡的体外和体内。

通过广泛的选择性分析，他们发现USP47是一种新型的配音稳定突变体EZH2，也是突变体EZH2阳性血液学恶性肿瘤的潜在治疗靶标。

从机械上讲，USP47在表达EZH2突变的细胞中高度表达，与WT EZH2相关并稳定突变体EZH2。在正常细胞中抑制USP47备件WT EZH2，从而规避临床治疗中的不良副作用。

他们确定了USP10在AML中选择性靶向FLT3-ITD和激酶抑制剂耐药剂FLT3突变体，而在AML中选择性靶向JAK2-V617F的JOSD1抑制剂。

“突变体EZH2的治疗靶向通过DUB促进其降解抑制而不是抑制其酶活性是一种创新的方法，可以帮助克服对当前EZH2酶抑制剂的抵抗。”杨说。

“我们的发现提供了潜在的好处不良副作用与EZH2抑制相关的临床抑制以及克服与EZH2激酶抑制相关的技术限制，以降低临床疗效。

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