疫苗样mRNA注射可用于在体内制造CAR - T细胞
根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员的一项新研究，一种实验性免疫疗法可以通过单次注射信使RNA (mRNA)，暂时重新编程患者的免疫细胞，使其攻击特定目标，类似于基于信使RNA的COVID-19疫苗。
研究人员的研究成果今天发表在科学他展示了一种新的方法，用一种信使rna的制备重新编程T细胞——一种强大的免疫细胞——攻击心脏成纤维细胞。心力衰竭往往部分是由这些因素引起的成纤维细胞这种物质通过长期产生过多的纤维物质，使心脏硬化，从而对心脏损伤和炎症做出反应心肌损害心脏功能，这种情况被称为纤维化。在小鼠实验中心脏衰竭在美国，由重编程的T细胞引起的心脏成纤维细胞的减少导致了纤维化的显著逆转。
“纤维化是许多严重疾病的基础，包括心力衰竭，肝脏疾病宾夕法尼亚医学院首席科学官、执行副院长、佩雷尔曼医学院心血管研究威廉·威科夫·史密斯教授Jonathan a . Epstein医学博士说，“这项技术可能会成为一种可扩展和负担得起的方式，来解决巨大的医疗负担。”“但最显著的进步是能够为特定的临床应用设计T细胞，而不必将它们从患者体内取出。”
这项新技术是基于嵌合抗原受体(CAR) T细胞技术，到目前为止，该技术需要在实验室中获取患者的T细胞并对其进行基因重编程，以识别体内特定细胞类型的标记。这些特别靶向的T细胞可以使用细胞培养技术进行繁殖，并重新注入患者体内攻击特定的细胞类型。第一种CAR - T细胞疗法是由宾夕法尼亚和费城儿童医院的研究人员开发的，并于2017年被美国食品和药物管理局批准用于治疗某些白血病，后来又被批准用于治疗由白血病引起的淋巴瘤免疫细胞所谓的B细胞。
尽管CAR - T细胞技术目前主要用于治疗癌症，在许多没有希望的病例中取得了显著的效果，但它的开发人员长期以来一直希望利用这种方法治疗其他疾病。事实上，爱泼斯坦和他的同事在一份2019年的研究标准的CAR - T细胞方法可以用来攻击过度活跃的心脏成纤维细胞，并在心力衰竭的小鼠模型中恢复心脏功能。
然而，这种标准的CAR - T细胞策略在治疗人类心脏衰竭或其他纤维性疾病时存在问题。成纤维细胞在人体中具有正常而重要的功能，特别是在伤口愈合方面。通过基因重组攻击成纤维细胞的CAR - T细胞可以在体内存活数月甚至数年，在此期间抑制成纤维细胞数量，损害伤口愈合。
因此，在新的研究中，爱泼斯坦和他的同事们设计了一种更临时、可控、程序更简单的CAR - T细胞治疗技术。他们设计了编码T细胞受体的信使rna，靶向激活的成纤维细胞，并将信使rna封装在微小的气泡状脂质纳米颗粒(LNPs)中，LNPs本身被T细胞分子覆盖。该技术对目前在全球使用的信使rna COVID-19疫苗也至关重要。
“标准的CAR - T细胞技术涉及在体外修改患者的T细胞，这对于常见疾病或在不太富裕的国家使用是昂贵和困难的，”该研究的合著者Drew Weissman医学博士说，他是宾夕法尼亚大学疫苗研究的罗伯茨家族教授。“在体内制造功能性CAR - T细胞大大扩展了mRNA/LNP平台的前景。”
注射到小鼠体内，封装的mRNA分子被T细胞吸收，并作为模板生产成纤维细胞靶向受体，有效地重新编程T细胞攻击激活的成纤维细胞。然而，这种重新编程是非常暂时的。信使rna没有整合到T细胞DNA中，只在T细胞中存活几天，之后T细胞恢复正常，不再靶向成纤维细胞。
科学家们发现，尽管这种活动持续时间很短，但在模拟心力衰竭的小鼠体内注射这种信使rna成功地重新编程了一大批小鼠T细胞细胞导致动物的心脏纤维化大幅减少，并基本恢复正常心治疗一周后，无证据显示抗成纤维细胞T细胞活性持续。
研究人员正在继续测试这种基于mrna的瞬时CAR - T细胞技术，希望最终开始临床试验。
除了爱泼斯坦和韦斯曼，其他共同通信作者是黑格·阿加贾尼安博士，Capstan Therapeutics研究副总裁，宾夕法尼亚大学心脏病学兼职助理教授;以及Hamideh Parhiz，药学博士，宾夕法尼亚大学医学研究助理教授。该研究的第一作者乔尔·留里克(Joel Rurik)是爱泼斯坦实验室的博士生。
Torahito a . Gao等人，T细胞修复破碎的心脏，科学(2022)。DOI: 10.1126 / science.abn0851
