不同自闭症风险基因,对大脑发育的影响
自闭症谱系障碍已经与数百种不同的基因,但这些不同的基因突变如何聚集在一个类似的病理患者仍是个谜。现在,研究人员在哈佛大学和麻省理工和哈佛大学发现,三种不同的自闭症风险基因实际上影响类似的神经方面的形成和发展中人类大脑的相同类型的神经元。通过检测基因突变在人类大脑的小型三维模型称为“大脑瀑样,”研究人员发现类似整体为每个风险基因缺陷,尽管每一个行动通过独特的内在的分子机制。
结果,发表在《华尔街日报》自然,让研究人员更好地理解自闭症谱系障碍,是一种寻找治疗条件的第一步。
“太多的努力在这个领域致力于了解是否存在共性的风险基因与自闭症有关。找到这样的共享特性可能强调共同目标广泛的治疗干预,独立于疾病的遗传起源。我们的数据表明,多个疾病突变确实收敛影响相同的细胞和发育过程,但通过不同的机制。这些结果鼓励未来的调查治疗方法旨在共享大脑功能失调的调制特性,”这项研究的资深作者Paola Arlotta说,他是Golub家族在哈佛大学干细胞与再生生物学教授和一个研究所成员斯坦利Broad研究所精神病学研究中心。
Arlotta实验室的关注瀑样模型的人类大脑皮层,大脑的一部分负责认知、感知和语言。模型开始干细胞,然后成长为一个包含许多3 d组织大脑皮层的细胞类型,包括神经元能够火和连接到电路。“2019年,我们一个方法允许出版瀑样生产有独特的能力可再生产地生长。他们始终形成相同类型的细胞,在相同的顺序,发展人类大脑皮层,”西尔维亚•贝拉斯科说高级博士后Arlotta实验室和一位联席作者在新的研究。“这是一个梦想成真,现在看到瀑样可以用来发现一些意想不到的和非常新的疾病和自闭症一样复杂。”
在新的研究中,研究人员生成的瀑样与三种自闭症风险基因的突变,命名SUV420H1,ARID1B,CHD8。“我们与三个基因决定开始,有一个非常广泛的假设的功能。他们没有一个明确的功能,可以很容易地解释发生的事情自闭症谱系障碍,所以我们看到很感兴趣如果这些基因在某种程度上做类似的事情,”布鲁纳Paulsen说Arlotta实验室的一个博士后,该研究。
研究人员增长瀑样在过去的几个月里,密切建模的进步阶段人类大脑皮层的形式如何。然后分析了瀑样使用几种技术:单细胞RNA序列和单细胞ATAC-sequencing测量带来的变化和基因表达的调节每个疾病突变;蛋白质组学测量反应蛋白;和钙成像技术来检查是否分子变化反映在神经元及其网络的异常活动。
“这项研究仅仅是可能的几个实验室的合作,聚集在一起,每个都有自己的专长,从多个角度去攻击一个复杂的问题,”合著者约书亚·莱文说,研究所的一位科学家在斯坦利中心和卡拉曼细胞天文台Broad研究所。
研究人员发现,基因风险所有受影响的神经元以类似的方式,加速或减缓神经发育。换句话说,神经元在错误的时间开发的。同时,并不是所有的细胞affected-rather,风险基因都相同的两个神经元的数量影响,抑制类型称为gaba ergic神经元和兴奋性类型称为深层投射神经元兴奋性。这指向选定的细胞在孤独症可能是特殊的目标。
“大脑皮层是一个精心策划的方式:每种类型的神经元出现在一个特定的时刻,他们很早就开始连接。如果你有一些细胞形成太早或太晚了应该时相比,你可能会改变最终电路是有线的方式,”前博士后马蒂娜Pigoni说Arlotta实验室,该研究。
除了测试不同的风险基因,研究人员还利用干细胞生产瀑样细胞从不同捐赠者的个人。“我们的目标是看看瀑样的变化可能会影响一个人的独特的遗传背景,“说阿曼达Kedaigle Arlotta实验室计算生物学家和该研究。
当看着瀑样由不同的捐赠者,整个神经发育的变化相似,然而,在个体水平的严重程度不同。风险基因的影响被供体基因组的其他调整。
“令人费解的是同样的自闭症风险基因突变通常显示变量患者的临床表现。我们发现不同的人类基因组上下文可以调节疾病表型在瀑样的表现,表明我们可以使用瀑样在未来解决这些不同的遗传贡献和接近更完整的理解这个复杂的病理,”Arlotta说。
“基因研究已经非常成功地识别基因组中改变与孤独症谱系障碍和其他神经发育的条件。困难的下一步的道路上发现新的治疗方法是理解这些突变做什么开发大脑,”史蒂文·海曼说,他是哈佛大学干细胞与再生生物学,杰出服务教授斯坦利中心主任广泛,和广泛的研究所的核心成员。“通过映射改变大脑回路基因变异存在时,我们可以初步的下一步的方向更好的诊断和发现新的治疗途径探索。”
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