将基因疗法直接植入肺部

塔夫茨大学的研究人员正在建立精确靶向药物输送的声誉。他们的工具是微小的脂基纳米颗粒(LNPs)，经过微调，可以附着在特定的组织、器官，甚至是体内的细胞类型上。他们的最新发明:LNPs，携带遗传指令直接进入肺部。

即使你以前没有听说过lnp，你最近也可能已经注射过它们了——lnp递送在两种基于mrna的COVID-19主要疫苗中首次大规模亮相。

塔夫茨大学的工程团队已经采用了现有的LNP技术，并将其改造为适用于更广泛的疾病，通过将其靶向于特定的组织和器官，这有助于减少疾病毒性作用在身体的其他健康部位。

在一项发表在美国国家科学院院刊由生物医学工程教授徐乔冰(Qiaobing Xu)领导的团队将LNPs与两种COVID-19疫苗中使用的遗传物质相同，但这次编码的是一个正常基因Tsc2，该基因在患有一种罕见疾病——淋巴管平滑肌瘤病(LAM)的个体中发生突变。

突变的Tsc2导致平滑肌组织生长失控，形成囊肿，在x光或CT扫描上看起来像肺部的大缺口或洞。在LAM小鼠模型中，将正常的Tsc2基因直接传递到肺部可显著减少囊肿。

“效果相当令人印象深刻，”徐说，他与哈佛医学院和马萨诸塞大学波士顿分校的合作者合作。“携带mrna的LNPs可能是治疗这种可怕疾病的一种有前途的干预手段，我们希望能进一步研究这种疾病。临床试验．"

在此前的开创性研究中，Xu和他的团队创造了LNPs，将基因编辑包携带到免疫系统或肝脏细胞中，甚至穿过血脑屏障到达大脑的特定区域。

目前的研究不涉及基因编辑，即剪切坏基因并用好基因替换它。在这种情况下，它更像是用一种临时代码(mRNA)覆盖仍然存在的坏基因，这种代码会随着时间的推移而消失，需要重复剂量。研究人员想知道是否有可能对LAM尝试更持久的基因编辑方法。

“我们能够证明，我们可以将基因编辑传递到肺部，但它也出现在肝脏中，”塔夫茨大学Xu团队的前博士后研究员、中国复旦大学首席研究员、该研究的共同第一作者邱敏说。

“在这种情况下，基因编辑试剂盒的大小和成分可能影响了LNPs选择性靶向肺部的能力，”他说。“传递更小的信使rna包更具选择性。”该团队目前正在改进LNPs，以便对肺部进行更有针对性的基因编辑。

如何瞄准肺部

LNPs本质上是脂肪(脂质)和其他分子的微小气泡。与mRNA一样，LNPs也被用于两种被批准用于预防COVID-19的主要疫苗中。塔夫茨大学的研究人员为了让LNPs集中在像肺这样的特定器官上而增加的扭曲，来自于LNPs如何修饰构成小气泡的脂质和其他分子。

气泡是由双层脂质形成的，它围绕着内容物。每种脂质都可以被描述为具有化学成分。有一个头部指向水环境——要么是外面，要么是装着信使rna或基因编辑工具包的气泡内部;尾巴指向双分子层的中间;以及两者之间的连接器。改变这些部位中的任何一个都可能改变LNPs最终在体内的位置。

通过测试许多头部，尾部和连接物的组合，以及LNPs的其他成分，如胆固醇或聚乙二醇在美国，研究人员不仅能够针对大脑或免疫系统，还能够针对脾脏、肝脏，甚至特定的细胞类型。

两个领先的肺-靶向LNPs都含有含氮原子的连接物，这似乎是靶向肺部的关键。

“我们发现，组成LNPs的分子会从血浆中获取蛋白质和其他分子，正是这种物质的‘皇冠’与细胞相互作用靶组织无论是器官还是细胞。”

通过分析血浆蛋白研究人员将这些粘附在LNPs上的蛋白质缩小到14种可能有助于它们粘附和吸收到肺部的蛋白质，包括载脂蛋白e、白蛋白、纤维蛋白原β和纤维蛋白原γ。

“寻找正确的靶向组合确实是一个反复试验的过程，但我们肯定能在发现多种疾病的治疗方法所需的时间框架内找到这种组合。”