遗传基因变异力量驱动的致癌高危白血病

圣裘德儿童研究医院的科学家们揭示了一个生物学机制,增加了一种高风险的小儿白血病的可能性。继承(系)的遗传变异与易感性有关急性淋巴细胞白血病(ALL)。链接继承和癌症的分子机制(体细胞)基因组变化在这种情况下却鲜为人知。研究结果显示GATA3基因的遗传变异如何影响儿童发展的过程费城染色体和(Ph-like)。今天工作发表的一篇论文自然遗传学。

Ph-like所有是一个高危亚型b细胞(b),可怜的生存和类似Ph-positive的基因表达谱。科学家们在圣裘德之前进行基因组采用关联研究(GWAS) Ph-like所有。建筑上,他们已经测序GATA3基因在5000多个病人和驾驶协会确定特定的变体。

GATA3是很出名的,作为转录因子在T细胞的发展,因此经常与T细胞白血病有关。这些研究人员想了解导致这种继承GATA3变异的机制与其他基因组功能的b细胞白血病。

“这项研究作为一个模型,之后应该遵循什么癌症,”共同通讯作者君j·杨说,博士,圣裘德肿瘤学部门和制药科学。“这是一个离开许多其他癌症基因组项目,因为他们的重点通常是体细胞或癌症的DNA。”

“添加生殖系组件提供了一个独特的角度和机会让我们了解癌症生物学,”杨说。“如果我们不做了,我们从来没有想到GATA3 b中有这样一个重要的角色。”

一种机制的激活了

使用CRISPR-Cas9基因组编辑和Ph-like所有患者样本,研究人员表明,遗传变异激活强有力的增强剂,打开并增加GATA3转录。

他们发现,如果GATA3高表达,它转化为增加倾向影响的基因称为CRLF2基因重排,一个已知的致癌基因为白血病。这种重组发生因为GATA3直接调节CRLF2的表达。

该研究提供了证据,不同的机制,导致一种遗传,帮助激活癌基因非编码变体通过表观遗传调控和3 d基因组重组。

“我们找到了一种遗传变异对所有风险调节特异的基因异常,最终导致白血病与这些特定的功能,“共同通讯作者冯悦说,西北大学博士和罗伯特·h·劳瑞综合癌症研究中心。“我们认为提供一种机制很重要的继承变体实际上基因组景观在这个特定亚型的影响白血病。"

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