新特征的突变可能定义新的儿童急性髓系白血病亚型

在9%的小儿急性髓系白血病(AML)复发病例中发现了一种新的突变，这可能定义了该疾病的一种新的亚型。虽然研究人员在复发性AML的样本中发现了这种突变，但他们发现，在许多情况下，这种突变也出现在原始样本中，而且它与其他亚型定义的AML突变是相互排斥的。

这项研究发表在血癌发现由圣犹大儿童研究医院血液病理和分子病理学部门主任Jeffery Klco医学博士和圣犹大儿童研究医院助理教员Xiaotu Ma博士共同完成。

该突变是UBTF基因第13外显子的串联重复(DNA序列的一系列相邻重复)，该基因通常促进细胞蛋白质翻译机制的表达。

AML是一种相对罕见的血癌，儿童和成人都有发病。虽然研究人员已经确定了几个AML驱动突变，医生使用它们来对患者的风险进行分层，并帮助指导治疗决策，但这方面的大部分研究都是在原发性癌症上进行的。Klco和他的同事想要研究复发的AML，以确定可能导致复发的突变。

Klco说:“最初的目标很简单，就是试图了解我们在复发病例中看到的突变与最初诊断时已知的突变有何不同。”“对于小儿急性髓性白血病，这方面的研究还没有广泛开展。”

研究是如何进行的:

Klco和同事对136例复发AML样本进行了全基因组测序、全外显子组测序、靶捕获测序和RNA测序。他们使用来自另外417个病例的扩展队列转录数据验证了他们的结果。

结果:

他们确定了AML的已知驱动因素，如涉及KMT2A和NUP98的融合，以及复发病例中富集的几种罕见突变。研究人员对UBTF串联复制特别感兴趣，因为它们很少在髓系癌症中被观察到，而且在9%的患者中被发现，这是一个相对较高的比例。

“许多经典的癌症驱动基因都有热点突变，”马说。“因为我们观察到的重复几乎是在UBTF的同一个位置，而且重复率很高，我们认为它一定是在某种程度上起作用的。”

在他们的扩展队列中，研究人员发现在定义常见或罕见AML亚型的突变旁边没有发现UBTF串联重复。然而，它们确实经常与FLT3和WT1的突变相一致，这是AML中两种常见的突变基因，有时在没有亚型定义驱动因素的情况下被发现，但人们认为它们本身并不驱动致癌转化。在所有WT1和FLT3突变的样本中均发现了UBTF串联重复，但未发现其他驱动突变。

这些数据表明，在这些情况下，utf串联重复可能是驱动事件，但要使这一事实成立，重复必须在癌症发展开始时出现，因此应该在原发癌症中观察到。研究人员在扩展队列中确定了4名患者，其首发和复发样本相匹配，其复发样本有UBTF重复。在所有四种情况下，UBTF串联重复出现在初级样品中。

“证明它是一个功能性的驱动程序肯定需要一些时间，”马说，“但我们真的认为会是这样。”

与此同时，Klco和Ma认为，UBTF串联重复层仍可用于风险分层。利用COG AAML1031试验的数据，他们发现有UBTF串联重复的患者5年总生存率低20%，5年无事件生存率低15%，治疗后最小残留疾病阳性的可能性更高。这些特征与同时发生的FLT3和WT1无关突变．

作者评论:

“一旦AML患儿经历复发，他们长期存活的可能性真的会直线下降，”Klco说。“在诊断时识别出带有UBTF串联重复的AML儿童，可能表明他们有很高的复发风险，他们的白血病应该接受更积极的治疗。”

“我们怀疑我们在儿童aml中遗漏了一些东西，我们只能找到FLT3或WT1突变。我们认为utf串联复制就是这样的东西，”他继续说。“当我们努力证明UBTF串联重复确实是AML的一个驱动因素时，这将为确定对这种亚型AML有效的靶向治疗提供机会。”

马萨诸塞州总医院的病理学家Robert Hasserjian医学博士和Valentina Nardi医学博士在与该研究一起发表的Spotlight评论中总结了这项工作的潜力，为一些以前无法分类的AML病例提供清晰的诊断。“这项研究揭示了一种具有独特生物学特性和不良结果的新型遗传亚型，从而促进了我们对AML的理解，直到现在，它还隐藏在AML的‘黑箱’组中，没有特定的驱动因素。治疗方法可以更好地适应患者个体，有可能更有效地根除疾病，同时避免在没有必要时过度激进的治疗产生不良后果。”

研究的局限性:

本研究的局限性包括缺乏能够自动识别UBTF串联重复的综合计算框架，这可能导致低估了UBTF突变样本的百分比，以及可用于测序的儿童AML样本数量相对较少。