研究揭示了偏头痛疼痛信号是如何产生和阻断的

一个国际研究小组发现雪旺细胞在偏头痛中起着重要作用。雪旺细胞大量存在于外周神经系统，在神经纤维周围形成一层保护鞘。他们的研究在小鼠和人类雪旺氏细胞上进行，并发表在自然通讯，阐明了疼痛是如何从雪旺细胞内部发出信号的，并找到了几种阻断这种信号的方法，为新的偏头痛治疗提供了潜在的靶点。

偏头痛的影响超过15%的成年人在美国，女性经历这种剧烈头痛的可能性是男性的两倍。降钙素基因相关肽(CGRP)是神经系统中的一种小蛋白质，已知在偏头痛中起着重要作用疼痛；事实上，一种新的预防偏头痛的药物使用注射单克隆抗体来靶向CGRP或其受体。

“虽然CGRP与偏头痛有关，但它是如何引起疼痛的，在科学界一直是一个有争议的领域，”纽约大学牙科学院分子病理学系教授兼主任奈杰尔·邦内特博士说。班内特和佛罗伦萨大学临床药理学教授、Careggi大学医院头痛中心主任Pierangelo Geppetti博士一起领导了这项研究。

CGRP单克隆抗体对偏头痛的成功和抗体穿透能力差有关血脑屏障表明CGRP引起外周疼痛，而不是大脑内的疼痛，”纽约大学疼痛研究中心的研究员班内特补充道。

为了探索cgrp诱发疼痛的细胞机制，Bunnett和他的同事们专注于雪旺细胞，这种细胞存在于大脑外的外周神经系统中。研究人员对雪旺细胞中CGRP受体CLR/RAMP1失效的小鼠进行了研究。他们通过从小鼠面部的雪旺细胞中删除受体的两个重要组成部分之一RAMP1来修饰CGRP受体。

在正常小鼠中，给予CGRP使面部区域非常敏感，这是偏头痛的一个代表。然而，在雪旺细胞中缺乏CGRP受体的小鼠中，CGRP不会引起疼痛。在第二个实验中，研究人员使用辣椒素——一种在辣椒中发现的化学物质。辣椒素激活了一种叫做TRPV1的离子通道，它会释放CGRP，通常会引起疼痛。辣椒素在雪旺细胞中缺乏CGRP受体的小鼠中没有引起类似偏头痛的疼痛，这进一步支持了雪旺细胞中的CGRP受体在偏头痛中起关键作用的观点。

利用人类雪旺细胞，研究人员发现了这些细胞内发生的疼痛信号。他们发现，当CGRP与雪旺细胞上的受体结合时，受体会移动到细胞内称为核内体的隔室中。在核内体内，CGRP受体持续长时间发出信号。这种信号会产生一氧化氮(一种疼痛的介质)，然后从雪旺细胞中释放出来，并与邻近神经元上名为TRPA1的离子通道相互作用。TRPA1刺激神经元并传递疼痛信号．

这种对疼痛如何在雪旺细胞内产生的新理解为研究人员治疗偏头痛提供了两种思路:首先阻止CGRP受体进入核内体，或者使用纳米颗粒发送靶向核内体CGRP受体的药物。

保持CGRP受体在核内体之外，研究人员抑制了网格蛋白和动力蛋白，这两种蛋白质对进入细胞的物质很重要。抑制网格蛋白和动力蛋白减少疼痛信号，为新的偏头痛治疗提供了一个有希望的靶点。

研究人员还使用纳米颗粒成功阻断了CGRP引起的疼痛，他们在纳米颗粒中封装了一种小分子药物，可以结合并阻断CGRP受体。虽然大多数药物只能到达细胞表面，但纳米颗粒可以帮助药物到达细胞内的核内体，并在药物到达预定位置时释放药物。在雪旺细胞中，纳米颗粒携带药物进入核内体，阻断CGRP受体，从而强烈抑制偏头痛。

“虽然CGRP在偏头痛中的作用众所周知，但我们的研究是第一个直接将Schwann联系起来的研究细胞来偏头痛．它为治疗提供了潜在的新方法偏头痛这是基于我们对疼痛是如何从核内体发出信号的增强理解，”邦内特说。

研究人员正在与包括美国国立卫生研究院国家先进转化科学中心在内的几个合作伙伴合作，继续研究纳米颗粒给药的使用和安全性，然后才能对这些治疗进行人体测试。

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