很难定义致幻剂

精神药物包括各种各样的迷幻剂,呓语的安眠药和迷幻药。但什么是迷幻,真的吗?因为许多在这个领域现在朝着带来新的分子可能是可取的内省属性成一个更大的,潜在的制药民众,有一个明显的需要增加清晰度。

有一个奇怪的推动致幻剂定义为通过作用于5 -羟色胺化合物改变意识受体在大脑中,尤其是5-HT2_一个受体。然而,这是一个非常狭隘的定义,显然遭受一个狭窄的perspective-surely,许多受体,可能许多non-receptor效果,可以创建已经普遍理解为迷幻的效果。

及时试图将进一步以迷幻的世界分子最近在《华尔街日报》提出当代生物学。作者提供了一个“分而治之”的方法,分配基于他们的三个类致幻剂化学结构:成份,ergolines和苯乙胺。5 ht的成份,(5 -羟色胺)是产生熟悉的分子包括裸盖菇素,psilocin, DMT和5-MeO-DMT通过添加甲基乙胺链,以及其他重要的团体,核心融合吲哚benzene-pyrrole环系统。

从麦角真菌ergolines最初被孤立,和可以进一步加工成更熟悉衍生品像LSD。最后,苯乙胺是根据支架的苯环通过碳附带一个氨基。这一组包括2 cb、三甲安非他命类似物如DOI和DOM, 25 i-nbome和衍生品等。这个部门是方便,不详尽。等苯乙胺MDMA,通过完全不同的机制,而引起精神错乱的,如muscimol和莨菪碱等dissociatives salvinorin A, '伊菠加因',一氧化二氮苯环己哌啶(PCP),氯胺酮完全独特的结构。

所有这一切,以及更多的其实是很多年前了已故的“教父的迷幻药,”亚历山大舒尔金,他和他的妻子一起,写两个著名书籍主题基于他的直接经验他发明了成百上千的化合物和合成。这两个仍然无与伦比的论文,PiHKAL和TiHKAL(代表“我认识的苯乙胺和爱”和“成份我知道和爱”),有条不紊地安排第一次详尽的合理药物设计方法设计师致幻剂。每条指令合成帐户通常是伴随着彻底的推荐剂量,比较线路管理、生物分析、代谢的方法,和详细的评论时间的影响。

所以舒尔金以来科学能够提供什么?已经有至少两个贡献:第一个是结构性的决心psychedelic-bound 5-HT2A受体near-atomic分辨率。这些重建启用详细的计算机模拟确定成千上万的候选化合物可测试来评估他们的动态绑定属性。第二个主要的进步跟踪信号转导途径激活的受体结合。在这种情况下,建立了规范的途径包括蛋白Gαq,受体和分离其Gβγ伙伴和激活其他下游效应器蛋白受体激活。

但也有另一个平行,G-protein-independent通路由β-arrestins查看,增加对这些药物的相关性。“一些迷幻药似乎有偏见的配体,这样他们优先5-HT2A受体构象,忙β-arrestin在g蛋白信号通路。相比5-HT2A受体,5-HT1A受体Gi / o-protein耦合和激活其它信号蛋白。”These kinds of observations now form the basis of more recent and sometimes dubious efforts to deconvolve desirable antidepressant effects of receptor activation from any of the undesirable hallucinogenic effects.

例如,结构分析比较receptor-bound血清素和类似non-hallucinogenic配体像lisuride揭示倾向于arrestin招聘。基于这些分析,设计人员能够arrestin-biased配体,显示抗抑郁活性在老鼠身上没有幻觉效果。他们指出,arrestin招聘仅为抗抑郁作用是不够的,但低蛋白信号arrestin-biased配体似乎允许抗抑郁作用不会导致幻觉。

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