研究小组使用核磁共振成像技术对大脑的表观遗传学进行成像

伊利诺斯大学香槟分校的一个多学科团队设计了一种新的3D成像方法，可以捕捉DNA甲基化，这是一种与大脑学习相关的关键表观遗传变化。科学家们说，他们在猪身上进行的概念验证研究将很容易转化为人类，因为新方法依赖于标准的MRI技术和已经在人类医学中使用的生物标记。

表观遗传学是其中的一个关键机制基因表达是监管。这种被称为表观遗传MRI的新方法将为研究这些变化如何塑造大脑开辟新的途径大脑让它生长、学习并对压力做出反应，研究人员说。这项技术也可能用于研究神经退行性过程，如阿尔茨海默病。

研究结果发表在美国国家科学院院刊．

DNA甲基化是细胞用来调节哪些基因被积极表达的一种机制，李金博士说，他是伊利诺伊大学卡尔伊利诺伊医学院的教授，与伊利诺伊大学生物工程教授范·林和伊利诺斯大学卡尔·沃斯基因组生物学研究所主任吉恩·罗宾逊一起领导了这项研究。

“我们的DNA在细胞之间是相同的，它不会改变，”李说。“但像甲基这样的微小分子附着在DNA骨架上，以调节哪些基因被积极转录成rna并翻译成蛋白质。DNA甲基化是控制基因功能非常重要的一部分。”

罗宾逊是伊利诺斯州的昆虫学教授，研究蜜蜂基因组学、经验和行为之间的相互作用。他说，以前的研究表明，当动物对环境做出反应时，DNA甲基化是大脑中发生的几个表观遗传变化之一。他的研究表明，在蜜蜂成熟、改变蜂巢中的角色、遇到新的食物来源或应对威胁时，它们大脑中的许多基因会上调或下调。

有两个控制系统在大脑中，在不同的时间尺度上运作，罗宾逊说。神经元和其他脑细胞对环境信号的反应只需要几秒或几毫秒，而基因表达的变化则需要更长的时间。例如，当蜜蜂遭遇威胁时，它必须立即采取行动。它依靠神经元快速放电，使其能够采取防御行动。但即使在威胁消失后，蜜蜂的大脑仍会继续做出反应，通过基因表达的变化为未来潜在的威胁做好准备。

罗宾逊说:“我们正专注于第二种控制系统，即依赖于基因表达的分子控制系统。”“这些变化可能只需要几分钟就会发生，但可能会持续几个小时、几天甚至更长时间。”

科学家们一直无法精确地捕捉到活体大脑中随着时间推移发生的分子变化。早期对蜜蜂和其他生物的表观遗传学研究需要移除脑组织或解剖动物进行分析。之前的一项对人类大脑的研究工作成像了一种参与调节表观遗传变化的酶，但没有直接针对表观遗传变化。伊利诺斯大学的研究小组想要利用核磁共振成像的力量直接成像活体实验对象的表观遗传变化。

对于这种新方法，研究团队依赖于一个关键的洞见:李意识到一种基本氨基酸，蛋氨酸，可以携带一种被称为碳-13的原子标记进入大脑，在那里它可以提供碳-13标记的甲基，需要DNA甲基化。这一过程将用一种稀有的碳同位素标记DNA。碳-13在人体内自然存在，但它的姐妹同位素碳-12要丰富得多。他说，活组织中约99%的碳是碳12。

蛋氨酸必须从饮食中获得，因此研究团队决定测试这样一个想法:给研究对象喂食碳-13标记的蛋氨酸，可以让它进入大脑，并标记那些发生甲基化的区域。

“当我们开始这个项目时，我们认为它可能会失败，”Lam说，他与伊利诺斯州化学教授Scott Silverman合作开发了一种方法来区分大脑中的甲基化DNA和其他甲基化分子。“但它的潜力是如此令人兴奋，我们必须尝试一下。”

之前的研究已经表明，核磁共振成像可以成像碳-13，口服碳-13已经在人类受试者中使用了几十年。但是来自活体动物的碳-13信号很弱，所以Lam和伊利诺伊大学电子和计算机工程教授zhipei Liang依靠他们在MRI和MR光谱方面的专业知识来显著增强eMRI信号。

该团队首先在啮齿类动物身上尝试了这种方法，然后切换到小猪身上，小猪的大脑更像人类的大脑。为此，他们依靠合著者Ryan Dilger的专业知识，Ryan Dilger是伊利诺斯州的动物科学教授，研究影响猪神经发育的因素。

“这个项目是高度多学科的，”林说。“我们的团队中有工程师、成像和放射学专家，以及在临床应用方面有很强背景的人。我们也有营养科学、动物科学、化学和基因组学方面的专家。”

在给仔猪喂食含有碳-13标记的蛋氨酸的饲料的实验中，研究人员发现MRI可以检测到大脑中碳-13标记的甲基的信号增加。进一步的分析使它们得以区分甲基来自其他甲基化分子的DNA

仔猪在出生几周后大脑中有更多的新DNA甲基化，这一增加比它们出生时要大得多，仅根据大小的变化。

“这一发现非常令人鼓舞，因为它反映了我们对这种信号是否对环境有响应的预期，”李说。“从动物研究中我们知道，大脑中最参与学习和记忆的区域经历了更多的表观遗传变化。猪大脑的DNA甲基化也有区域差异，就像人类一样地区差异在经典的MRI研究中。

“我们现在希望将这项技术应用于人类。把这个标签带入大脑很容易，而且对身体没有伤害。我们将通过饮食将其传递给人们，然后我们可以检测到信号。”

他说，他们对这种方法的首次应用可能会出现在比较患有和没有神经退行性疾病的人的大脑的研究中。