研究人员确定了治疗儿童侵袭性脑瘤的新靶点

死于脑瘤的儿童比死于任何其他类型的癌症的儿童都多。弥漫性中线胶质瘤(DMGs)是一种特别致命的类型，很难用药物或手术治疗，因为它们位于大脑中控制呼吸、心率、血压和运动的重要部位。现在，研究人员已经明确了一个与DMG肿瘤生长相关的关键基因的作用，这可能有助于更好的治疗方法的开发。

发表在自然通讯在美国，达纳-法伯癌症研究所、麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学、辛辛那提大学等机构的研究人员研究了之前在dmg中发现的关键基因突变，发现它们不仅有助于对辐射治疗的抵抗，还有助于新肿瘤的形成。研究结果证实，PPM1D是DMGs的一个关键遗传驱动因子，是一个很有前途的药物靶点。

“我们的目标是不仅能够找到导致肿瘤生长的原因，而且还能找出我们如何在治疗中关闭肿瘤，”该研究的共同高级作者、丹娜-法伯癌症研究所的儿童神经肿瘤学家、哈佛医学院助理教授和布罗德研究所副成员普拉提(Mimi) Bandopadhayay说。

突变的机制

先前的研究表明，PPM1D基因的突变存在于所有dmg的一个子集中，这导致一些研究人员将重点放在了解突变如何驱动辐射抗性上。然而，直到现在，科学家们还不知道这些突变是如何促进肿瘤的形成、生长和增殖的。

Bandopadhayay的团队与辛辛那提大学的Timothy Phoenix和杜克大学的Zach Reitman等国际团队合作，发现PPM1D基因的这些突变会导致蛋白质的缩短，导致dmg细胞和小鼠模型中形成新的肿瘤。当研究人员使PPM1D基因失效时，肿瘤细胞死亡。

研究小组还发现，PPM1D突变通过破坏p53途径刺激DMG的发育，而p53途径抑制DMG的发育肿瘤增长。Bandopadhayay说:“这一途径是细胞拥有的最大安全网之一，所以它也是癌症试图摆脱的第一个东西之一。”

该团队与Broad蛋白质组学平台和遗传干扰平台的科学家合作，证实了ppm1d截断突变通过干扰p53下游的其他通路来干扰p53通路。

先前的研究表明，突变的PPM1D通过稳定一种名为MDM2的蛋白质来破坏p53途径，使其能够抑制p53通路．研究人员使用CRISPR屏幕来确认PPM1D对MDM2的影响。

为了研究一种潜在的新药，研究小组用MDM2抑制剂处理DMG活组织切片提取的细胞。他们发现处理过的细胞死亡，这表明MDM2抑制剂可能会治疗dmg。“当然，我们对找到PPM1D本身的抑制剂很感兴趣，但拥有其他有效的药物，如MDM2抑制剂也会有帮助。现在我们正在进一步探索如何可能将MDM2抑制剂应用于临床，”该研究的第一作者、最近毕业于Bandopadhayay实验室的哈佛医学院博士Prasidda Khadka说。

Bandopadhayay说:“我们的目标是不仅能够找到导致肿瘤生长的原因，而且还要找到如何用新的治疗方法阻止肿瘤生长。”“我们对这篇论文感到兴奋，因为它证实了很多已经知道的关于突变这为我们如何开始针对患者的这种特殊突变提供了线索。”