阿尔茨海默氏症:在症状出现前几十年，保护性免疫细胞就活跃了
在具有阿尔茨海默病遗传倾向的个体中，大脑的免疫细胞——“小胶质细胞”——在首次症状出现前20年就开始发挥保护作用。来自Deutsches Zentrum für神经退行性Erkrankungen (DZNE)和Ludwig-Maximilians-Universität (LMU München)的团队根据对200多名志愿者的研究得出了这一结论，他们在杂志上发表了研究报告《柳叶刀神经病学》．根据他们的研究数据，科学家们认为调节小胶质细胞的活性是一种有前途的治疗方法。为此，他们的目标是开发针对一种叫做TREM2的细胞受体的药物。
大约1%的阿尔茨海默氏症患者是由于基因突变导致的，这种基因突变可以代代相传。作为国际DIAN(显性遗传阿尔茨海默病网络)的一部分观察性研究， DZNE和LMU München正在参与对这种遗传形式的阿尔茨海默病的研究。DIAN研究队列包括携带导致阿尔茨海默病基因突变的成年人以及他们没有突变的近亲。
几年的测量
在目前的研究中，由分子生物学家Christian Haass教授和神经学家Estrella博士Morenas-Rodríguez领导的团队分析了微神经胶质激活的特征如何与阿尔茨海默病某些生物标志物的发展相关。为此，脑脊髓液在DIAN研究的248名参与者中，包括阿尔茨海默病的不同阶段，他们在几年的时间里进行了认知能力的评估。志愿者还接受了核磁共振成像(MRI)和正电子发射断层扫描(PET)检查，以观察大脑萎缩和淀粉样蛋白病理——两者都是阿尔茨海默病的标志。
研究团队的出发点是一种叫做TREM2的蛋白质。“这是小胶质细胞表面的一种受体，但它的部分可以分离，然后在脑脊液中检测到。这是从实验室研究中了解到的，特别是在老鼠身上，但也从我们早期的研究中人类研究脑脊液中TREM2的水平是小胶质细胞活动的一个很好的指标。TREM2是一种活动开关。随着TREM2水平的增加，小胶质细胞的保护活动也会增加，”DZNE的研究小组负责人、LMU生物化学教授克里斯蒂安·哈斯(Christian Haass)解释说:München。“很长一段时间以来，人们认为小胶质细胞主要是在阿尔茨海默病的过程中造成损害，因为它们可以促进慢性炎症过程。然而，来自我的实验室和许多其他实验室的越来越多的证据表明，小胶质细胞至少在疾病初期具有保护作用。这一假设得到了我们目前数据的支持。”
Estrella Morenas-Rodríguez，调查时Haass团队的博士后研究员，现在是西班牙马德里10月12日大学医院的初级小组负责人，他补充说:“允许我们进行观察的决定因素之一，也是一个挑战，是能够首次纵向研究TREM2标记物的增加。也就是说，我们每隔一两年就从同一个人身上测量几个样本中的标记物。通过这种方法，我们可以更好地捕捉阿尔茨海默病中发生的不同过程的发展，而不是只在一个时间点研究样本。”
提前很久很显眼
患有遗传素质患有阿尔茨海默氏症的人通常在与他们具有相同突变的亲属年龄相似的时候患病，这些亲属已经出现了痴呆症的症状。基于这一经验，研究人员能够单独估计出所有研究参与者出现症状的时间。在此过程中，他们发现了这种疾病的早期迹象。“我们发现脑脊液中的TREM2水平早在疾病估计发病前21年就会上升，”哈斯说。“我们还观察到，多年来TREM2增加得越快，阿尔茨海默氏症典型的大脑病理事件进展就越慢。我们可以从所谓的淀粉样蛋白和tau蛋白的生物标志物中推断出这一点。”
使用MRI和PET进行的脑部检查也指向了类似的方向:在TREM2水平迅速上升的研究参与者中，作为阿尔茨海默病特征的淀粉样蛋白沉积发展得更慢，脑容量下降得更慢。“除了与较慢的病理过程之间的关系之外，我们最重要和最有希望的发现之一是，在阿尔茨海默病早期，TREM2的快速增加与较慢的认知能力下降之间存在着惊人的相关性。这对治疗具有重要意义，”Morenas-Rodríguez指出。
Haass说:“我们认为我们的发现是trem2介导的小胶质细胞活动具有保护作用的证据。”“在我们看来，一旦第一批淀粉样蛋白沉积在大脑中，小胶质细胞就会变得活跃，这个过程我们称之为播种。换句话说，在阿尔茨海默氏症的早期阶段，这也是我们和DZNE-Tübingen的同事在动物模型中观察到的。”
新疗法的途径
一段时间以来，哈斯和他的团队一直在研究专门加强小胶质细胞保护作用的药物。他们的目标是固定在细胞表面的TREM2受体。“我们仍处于实验室阶段。然而，目前在人类身上的结果表明，调节TREM2是一种很有前途的策略，可以开发对抗阿尔茨海默病的新选项。虽然在这个特殊情况下，我们研究了疾病的遗传形式，但我们认为，我们的发现也适用于所谓的散发变异的疾病，这是更常见的。当然，尽早开始治疗至关重要。今天的疗法都来得太晚了，还不能真正有效，”哈斯说。
进一步探索
