新型CRISPR成像技术揭示了控制肿瘤免疫的基因
西奈山的科学家们开发了一项新技术，使他们能够以以前不可能实现的规模和分辨率将特定基因与复杂的肿瘤特征联系起来。这一结果可能会导致靶向抗癌药物的新方法。
这项被称为摄动图的技术使用了一种新的遗传条形码系统进行标记癌症细胞具有不同的基因修饰和成像癌细胞，以及邻近的非癌细胞，在组织内。使用这种方法，研究人员能够识别特定的基因控制肺肿瘤这项研究发表在3月份的《美国医学杂志》上细胞．
除了癌细胞本身，肿瘤还由许多不同类型的细胞组成，在过去的20年里，癌症治疗已经通过靶向肿瘤中的非癌细胞的药物发生了革命性的变化。其中包括Keytruda和Tecentriq等免疫疗法免疫细胞另一种是阿瓦斯丁，它能改变肿瘤血管，使癌细胞饿死。
因为肿瘤的环境对肿瘤有很大的影响病人的结果在美国，人们迫切需要找到癌症用来控制当地生态系统的基因。这些信息是开发新产品的关键抗癌药物．然而，由于肿瘤表达数百个基因，找到目标基因需要大量的分析，这在癌症动物模型中很难实现，这对于忠实地代表患者肿瘤的完整细胞生态系统是必要的。
科学家们多年来一直在使用被称为CRISPR的基因编辑技术来敲除癌细胞中的基因并研究它们的功能。DNA测序技术的进步使得一次性使用数千个crispr成为可能，这样基因组中的每个基因都可以被研究。然而，这些CRISPR基因筛选只能识别在癌细胞内部运作的基因和功能。这使得基因筛选留下了许多悬而未决的关键问题，比如癌细胞如何改变肿瘤中免疫细胞的招募和激活，这是患者对免疫治疗反应的关键因素。
利用摄动图，科学家们发现了两个对肿瘤生长、肿瘤结构和免疫细胞募集有深远影响的关键途径。其中一条通路由细胞因子干扰素γ (IFNg)控制，另一条通路由肿瘤生长因子β受体(TGFbR)控制。他们发现，当TGFbR2基因或编码SOCS1的基因(IFNg的调节因子)从基因中删除时癌症细胞时，肺肿瘤变大、变多。
尽管这两种基因的缺失对肿瘤生长都有类似的影响，但通过摄动图平台对肿瘤进行的成像显示，SOCS1肿瘤被T细胞高度浸润，而TGFbR肿瘤则排除了T细胞。即使SOCS1和TGFbR肿瘤直接接触，前者仍然浸润，后者被排除。这是一个重要的发现，因为肿瘤中含有较少免疫细胞的患者对免疫治疗药物的反应更差。
“这些发现表明，这些基因对肿瘤生态系统的影响是极其局部的，”资深作者Brian Brown博士说，他是伊坎基因组研究所所长，西奈山利普舒尔茨精确免疫学研究所(PrIISM)副所长。“这是一个值得注意的发现，因为我们了解到许多患者的肿瘤是由遗传上不同的亚克隆组成的。如果特定的基因突变使T细胞远离亚克隆区域，这可能会成为对Keytruda等免疫疗法的耐药性。许多其他基因对肿瘤组成的局部和远端影响仍不清楚，但摄动图平台现在将为科学家提供解决这一问题的强大手段。”
“摄动图让我们能够识别特定的基因在以前不可能的范围内控制肿瘤环境。这包括有可能找到负责招募或重新编程的基因细胞阻止免疫系统消除肿瘤。这项研究的合著者、PrIISM主任、医学博士Miriam Merad补充道。“这将极大地提高我们寻找更好的癌症治疗新靶点的能力，这对我们的患者很重要。”
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