研究发现，基因组折叠有助于癌症治疗的耐药性

虽然基因突变可能导致耐药性，但宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员已经发现了一种重要的非基因适应，它也可能导致T细胞白血病(一种血细胞癌症)靶向治疗的耐药性。他们的研究结果发表在本月的分子细胞．

如果你拉伸DNA纤维里面的单个细胞在美国，它的首尾长度将达到6英尺——就像把一个两倍于曼哈顿大小的纱线球塞进一个网球一样。要使细胞正常工作，链必须折叠得恰到好处。基因组错误折叠与许多疾病有关，包括癌症。

“基因组折叠控制基因在细胞空间中的位置，对基因活性的适当控制很重要，”R. Babak Faryabi博士说，他是宾夕法尼亚大学病理学和实验室医学的助理教授，与遗传学和表观遗传学研究生周叶桥一起领导了这项研究。“我们已经发现T白血病细胞可以改变他们基因组的折叠，以适应靶向治疗，并规避其抗癌效果。”

对癌症治疗产生耐药性的最常见原因之一是获得新的基因突变，这使癌细胞能够绕过治疗的效果。另一方面，表观遗传适应是基因组的化学修饰和交替包装，这导致我们体内产生不同类型的细胞，尽管它们源自相同的遗传密码。这些适应现在正成为同样重要的贡献者癌症治疗阻力。

到目前为止，人们还不清楚癌细胞是否以及如何修改它们的基因组折叠——基因活性的表观遗传调节剂——来产生对抗癌药物的耐药性。

Faryabi和合作者使用了最新的技术来生物化学和光学研究T白血病细胞及其对一类叫做Notch抑制剂的药物的耐药性。Notch基因是T细胞白血病中最常见的突变基因之一。

研究人员发现，对Notch抑制剂有耐药性的细胞的基因组折叠发生了广泛的变化，他们发现，这些基因组折叠事件是由EBF1的重新定位所驱动的，EBF1是一种转录因子，是生成B细胞所需的转录因子，而T细胞则需要它的牺牲。将EBF1移动到癌T细胞空间的另一个位置会导致它的激活。反过来，EBF1改变了基因组其他部分的折叠，并最终激活B细胞基因，在没有任何基因突变的情况下赋予Notch抑制剂抗性。

这些发现的意义有三个方面:法利亚比和他的团队现在对这种癌症类型的表观遗传适应的基础机制有了前所未有的详细了解。因此，临床医生现在可以利用这些发现来更好地确定哪些患者可能对治疗产生耐药性。Faryabi说，表观遗传变化的检测应该是对现有基因检测的补充，以全面实施患者的个性化治疗策略。

Faryabi说:“在这种情况下，对这些患者的基因组进行测序不会提供信息。”“但现在，我们可以使用现有的技术来观察基因在患者细胞内的位置，我们可以预测细胞对治疗的反应行为。”