在老鼠中,锌可以提高再生的关键骨髓移植后免疫器官和免疫细胞复苏

锌的提高免疫力的属性是行之有效的,但我们仍然解开它是如何工作的。在一项新的研究发表在3月下旬在《科学》杂志上血弗雷德哈钦森癌症研究中心科学家揭示了矿物支持免疫两种不同的方式。使用小鼠,研究团队发现锌的发展需要一种专门的免疫细胞,提示一个关键免疫器官损伤后再生。

研究还表明,一个实验性的化合物,模拟锌的行动在这个器官的作品甚至比天然矿物质促进免疫恢复和可能的治疗潜力的人接受血液干细胞移植作为治疗晚期白血病或另一个严重的血液疾病。

“这项研究增加了我们的知识,锌是在免疫系统,做“厨免疫学家杰罗德·Dudakov博士说,领导的工作Dudakov洛伦佐Iovino博士实验室研究助理。

与实验化合物,“我们可以重复我们能做的一切补锌,但我们可以去掉其中一个最大的障碍,就是这个很长时间之前,你需要补充,”Dudakov说。

研究人员提醒说,虽然他们的工作揭示了免疫锌如此重要的原因,它不是一个绿灯开始服用过量矿物质。

“我们并不是说锌是灵丹妙药,“Iovino说。“可能有严重反应由于中毒和积累。我们不建议做锌随意。”

他和Dudakov进一步探索化合物的临床潜力再现锌的急性免疫损伤后提高免疫力的效果,以及在这种治疗方法是否还可以帮助抑制慢性免疫下降伴随老化。

锌支持免疫系统

有一个悠久的历史连接锌和最佳的免疫功能。例如,众所周知,那些锌水平太低没有抗击感染的T细胞和胸腺T细胞的器官发展,几乎是不存在的,Iovino说。当zinc-deficient人获得额外的锌、胸腺增长并开始排出这些免疫细胞。

当化疗和放疗无法治愈病人的血液癌症,它们经历了一个血液干细胞移植(有时也称为一个骨髓移植)获得新的、健康的造血干细胞,将取代他们的癌症血细胞和变成对抗白细胞自愈、携氧红细胞和血小板。前注入血液干细胞,病人接受治疗,消灭自己的骨髓和杀死癌细胞。但这些治疗,移植本身,可能导致的副作用,提高低锌水平的风险。这些可以包括腹泻和炎症,还研究类固醇的使用。Iovino说,也随着年龄的增加,我们吸收更少的锌,许多血液癌症患者超过60岁。

“我开始想,也许这(血液干细胞移植患者)人口风险(低锌),”他说。”有很多的数据老化和缺锌,但不是关于补充锌和锌的作用acute-damage设置的免疫系统。”

Iovino最初研究的患者进行自体干细胞移植(他们接受自己的血液干细胞)的血液癌症多发性骨髓瘤建议锌可以提高免疫恢复。

但这并没有解释为什么。算出来,Iovino联手Dudakov。

胸腺再生和免疫功能

Dudakov世界专家胸腺,特别是它雇佣了损伤后再生的过程。

尽管如此我们抵御感染的核心,胸腺很精致。许多压力,包括化疗和感染,导致萎缩,其t细胞产量直线下降。

但胸腺也有弹性。急性损伤后,流程,帮助其再生,再生并再次开始生产新的T细胞。有一天发展的目标疗法,利用这些自然过程,Dudakov和他的团队已经概述了分子通路和细胞类型管理。这种治疗方法可以改善疫苗效力和加速胸腺再生压力像化疗后,血液干细胞移植和辐射。

持久的损害后移植前化疗方案,胸腺可能需要几个月,甚至几年回到昔日的t细胞生产水平。这使得患者免疫缺陷和容易危及生命的感染,即使他们的癌症已经克服。Iovino临床工作的暗示,锌可能损害事件后胸腺复苏的关键球员。

锌对t细胞发育和胸腺再生至关重要

在人类,Iovino Dudakov发现,小鼠的胸腺剥夺膳食锌收缩并产生明显成熟T细胞较少,即使三个星期不含锌的食物。Iovino能够证明没有锌、T细胞不能完全成熟。

他还发现,缺锌放缓复苏后t细胞数老鼠收到immune-destroying治疗类似于那些给患者接受血液干细胞移植。全身照射治疗小鼠后,科学家们发现,T细胞的数量在zinc-deficient老鼠爬得更慢。他们也看到更少的支持细胞,帮助T细胞生长。

相反,额外的锌加速免疫恢复。t细胞数量的老鼠接受额外的锌对放射治疗前三周反弹比老鼠收到标准数量的锌在他们的饮食。Iovino看到类似的效果在一个小鼠模型小鼠接受捐赠的血液干细胞移植干细胞。

“我们有一个一致的结果更好的调整胸腺和更好的调整T细胞在外周血补锌后,“Iovino说。“但机制还没有。”

以前的工作由Dudakov和其他人在他的实验室里发现,一群专业的胸腺细胞释放的因素推动T cell-supporting细胞修复和再生。

Iovino首先观察了锌是否直接刺激这些细胞生长,但发现没有效果。然后他看着锌是否可以影响再生过程的影响称为BMP4的修复因子的释放。

他发现低水平的BMP4 zinc-deficient小鼠的胸腺放射治疗后比标准的饮食。但从小鼠胸腺收到额外的锌在前几周BMP4的放射治疗水平更高。这些研究结果表明,锌连接BMP4-dependent再生途径。但如何?

“在这一点上,我们是撕裂我们的头发,因为锌与300蛋白质相互作用,并可能更多的间接“Dudakov说。

十多个分子漏斗锌进入细胞,而另一个10漏斗——Iovino能够将它们排除在外。Dudakov的先前的研究发现细胞在胸腺BMP4。研究人员想知道:改变锌在这些细胞的胞内水平增加BMP4 ?答案是否定的。

相反,Iovino发现锌水平细胞外增加胸腺损坏后,这表明它在BMP4-releasing细胞锌水平的变化似乎是关键。T细胞锌积累随着他们的发展,但释放后破坏活动的破裂radiation-kills。这大量锌激活一种更新途径当BMP4-releasing细胞外部锌水平的变化意味着大规模的T细胞死亡。

细胞使用分子称为GPR39感觉改变外部锌。Iovino看到GPR39水平BMPR-releasing细胞辐射损伤后增加。他当时能促进BMP4释放和胸腺再生实验化合物,通过刺激GPR39模仿外部锌水平上升。

“我们认为是你给补锌,让[发展中T细胞)内的累积。它存储和存储和存储,然后出现的损失和锌释放,”Dudakov说。“现在你比你通常会有更多的锌,它可以挑起这个再生途径。(与实验化合物)但我们可以直接目标受体,基本上没有任何的预处理得到同样的效果。”

去诊所

还有很多要学他们可以把他们的发现治疗策略之前,科学家们说。

移植患者已经收到矿物质补充剂,如果额外的锌被纳入他们的治疗方案,这将是重要的,以确保任何人都接受它是真正zinc-deficient。Iovino认为许多患者可能会,但现在没有一个好的测试评估。他目前正在致力于开发一个,第一个被用来帮助研究人员确定病人的锌状态与免疫后恢复血干细胞移植。

Dudakov兴奋地追求GPR39-stimulating化合物等疗法改善急性损伤后胸腺复苏移植前辐射。团队目前筛选找到任何类似的化合物可能更有效。证据还表明,胸腺损伤可能在graft-vs扮演一个角色。宿主疾病,有时衰弱甚至致命的移植供体的移植并发症免疫细胞攻击病人的健康组织。Dudakov希望治疗有助于治疗胸腺可能也有助于缓解这种情况,它可以影响多达70%的病人接受捐赠干细胞。

他和Iovino也正在努力确定这些化合物可能有助于在其他设置与胸腺再生。不幸的是,我们的胸腺也慢慢收缩,减少他们的t细胞随着年龄的输出。Dudakov和Iovino也想知道这是否慢性变性可能放缓增加器官的再生过程。(Dudakov认为锌摄入额外的不太可能阻止长期胸腺下降,随着衰退并不是由一个破坏性事件也细胞外的峰值锌水平。)

“我非常兴奋(激活GPR39)作为一个潜在的治疗策略。它只是工作非常好,”Dudakov说。