新的疗法可以帮助患有哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化和癌症相关肺部疾病的人
由德克萨斯大学MD安德森癌症中心联合领导的多中心研究小组开发了第一种治疗气道中黏蛋白不受控制的分泌的药物,这种粘液蛋白会导致数百万美国人哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和囊性纤维化(CF)以及癌症和癌症治疗导致的肺部疾病的潜在危及生命的症状。这项研究今天发表在自然.
肺医学教授、该研究的共同通讯作者伯顿·迪基医学博士说:“粘液在肺部医学中是一个重大问题,因为在患有这些常见肺部疾病的患者中,粘稠的粘液会阻塞气道,导致从轻微咳嗽到肺功能严重下降的症状。”“大多数治疗这些疾病的药物都能减轻炎症或扩张气道,帮助人们更好地呼吸,但粘液是最严重的问题。我们的研究创造了第一种可以阻止黏蛋白分泌的药物。”
黏液阻塞性肺病影响着全世界数亿人。在美国,大约有2500万人患有哮喘,1600万成年人被诊断患有慢性阻塞性肺病,CF是最常见的危及生命的遗传疾病。许多癌症患者最后得到肺部疾病因为他们的癌症治疗或癌症本身使他们的免疫功能受损。
正常情况下,黏蛋白会逐渐释放到气道中,在气道中吸收水分,形成一层薄薄的保护性粘液,可以捕获病原体,很容易被纤毛清除。在黏液阻塞性肺病中,大量黏蛋白突然释放,无法吸收足够的水分,导致粘稠的粘液堵塞气道,损害肺功能。
迪基的实验室开始研究粘蛋白在此之前,他们发现了相关的关键基因和蛋白质,显示了synaptotagmin和SNARE复合物(类似于在神经元中发现的)如何促进Ca2+触发的膜融合的关键过程。
迪基说:“我们建立了一个秘书机构的形象,我们认识所有的主要参与者。”“一旦我们了解了所有部分是如何共同工作的,我们确定突触tagmin-2 (Syt2)是阻断粘蛋白分泌的最佳目标蛋白质,因为它只有在高水平的刺激下才会被激活。因此,阻断Syt2的活性可以防止突然大量的粘蛋白释放,而不会损害气道健康所需的缓慢、稳定的基线粘蛋白分泌。”
在本研究中,a共同努力在MD Anderson,斯坦福大学和乌尔姆大学之间,研究人员在几种临床前模型中验证了Syt2是一种可行的治疗靶蛋白。治疗发现副总裁兼应用癌症科学研究所所长Philip Jones博士基于斯坦福合作者开发的结构设计了一种烃类固定肽SP9来阻断Syt2,该结构由高级联合通讯作者、分子与细胞生理学教授Axel Brunger博士开发。
订钉肽是一种涉及修饰的最新治疗进展氨基酸形成碳氢化合物交叉桥以保持其结构刚性,这样它们就可以与蛋白质目标结合并显示出增强的稳定性。钉钉肽已经被用于治疗其他疾病,包括癌症,但SP9将是第一个被用于吸入治疗的钉钉肽。
在Brunger斯坦福实验室的一个重构系统模型中,Ying Lai博士使用SP9成功地破坏了Ca2+触发的膜融合。曼弗雷德·弗里克博士的乌尔姆实验室在培养的上皮细胞中使用与细胞穿透肽结合的SP9来抑制黏蛋白的快速分泌。迪基实验室随后在小鼠模型中使用雾化版本,以确认药物减少了粘液蛋白分泌和粘液阻塞气道。重要的是,SP9不影响正常粘蛋白分泌的缓释途径。
“像这样的吸入药物可以帮助人们在急性呼吸道疾病发作时停止快速发作分泌粘液蛋白,进而避免产生粘稠的粘液。你不能让空气通过气道那是插电的。”迪基说。“在哮喘、慢性阻塞性肺病和慢性阻塞性肺疾病中,研究表明,持续的插头会导致最严重的疾病。现在我们有了一种非常重要的药物,如果它被证明有效的话临床试验."
订钉的肽SP9将在移动到人类研究在这个发展阶段,这是典型的治疗方法,并可能在几年内进入临床试验。
Dickey及其合著者是SP9相关专利申请的发明人。