肿瘤/免疫细胞相互作用的研究可能会影响癌症免疫治疗

劳伦斯利弗莫尔国家实验室(LLNL)的科学家们探索了癌细胞和细胞外基质(ECM)——器官的“支架”——之间的相互作用，发现ECM中的蛋白质可以极大地影响免疫系统杀死肿瘤的能力。研究人员说，这一研究结果发表在该杂志的网络版上生物材料这可能代表了一种研究许多乳腺癌中发现的免疫抑制的新方法，并开辟了激活免疫系统靶向癌症的新途径。

在这篇论文中，LLNL的工程师和生物学家报告了一种用于测试T细胞——白细胞在健康的人身上监视和消除癌前细胞．但在大多数情况下乳房癌症时，这些T细胞无法完成它们的工作。

研究人员培养了肿瘤以及免疫细胞对ECM(构成细胞周围结构支持系统的分子和蛋白质)的不同组成。通过在9种ECM蛋白的36种不同组合上筛选25000个细胞，该团队首次证明了这种能力免疫细胞清除肿瘤是由ECM底物的组成调节的。

“令人惊讶的是，发现免疫细胞杀死肿瘤的能力取决于肿瘤所在的(支撑蛋白)，”领导这项工作的LLNL机械工程师克莱尔·罗伯逊(Claire Robertson)说。“根据ECM环境的不同肿瘤细胞要么完全易感并死亡，要么对T细胞保持完全抗性。”

最值得注意的是，研究小组发现，在IV型胶原蛋白的存在下，乳房癌症细胞更容易生长，对T细胞更有抵抗力，而T细胞更容易死亡。罗伯逊说:“接触IV型胶原蛋白的T细胞没有发挥作用。”“事实上，我们发现，任何时候IV型胶原蛋白混合在一起，T细胞就会死亡，而不是肿瘤细胞——如果你有肿瘤，这正是你不希望发生的。”

研究人员还发现，在IV型胶原蛋白中，T细胞关闭了与杀死有害细胞有关的基因信号，而肿瘤细胞则打开了向T细胞发送没有肿瘤存在信息的细胞因子信号。

罗伯逊说，实验结果为为什么免疫检查点疗法，如程序性死亡配体1 (PD-L1)抑制剂，改善了各种癌症的预后，在治疗乳腺癌方面基本上无效提供了线索。她解释说，乳腺癌很少表现出PD-L1的发展作为生物标志物，这使得患者不适合这种治疗。罗伯逊补充说，重要的是，在IV型胶原蛋白上培养的肿瘤细胞关闭了PD-L1，但仍然表现出严重的免疫抑制，模拟了人类乳腺肿瘤中发生的情况。

“问题是，我们能做些什么来激活免疫系统在这些病人中?真正令人兴奋的是我们发现了一种完全独特的免疫抑制机制。这意味着我们有了一种全新的治疗癌症的方法。”

这项工作由实验室指导的肿瘤研究与发展战略倡议(LDRD SI)和罗伯逊的劳伦斯奖学金资助。研究人员表示，他们开发的管道可以应用于乳腺癌以外的几乎任何形式的癌症。

“这项研究提供了一种新的方法来识别和梳理了解肿瘤生物学的关键成分，这可能为更有针对性的癌症治疗提供新的见解，”该实验室生物科学与生物技术部门的转化免疫生物学小组负责人马特·科尔曼说。

研究小组的下一步是确定哪些药物可以靶向IV型胶原蛋白、肿瘤细胞和T细胞之间的相互作用，最终目标是开发一种能够激活乳腺免疫系统的新候选治疗方法癌症病人。

LLNL生物医学工程师、该项目的工程负责人莫妮卡·莫亚(Monica Moya)说:“在我们的LDRD SI中，我们开始开发一个3D肿瘤模型平台，我们的心态是，如果你能构建一些东西，你就真正理解了它。”“这项工作对于理解如何构建系统以确保细胞像在体内一样活动至关重要，但更根本的是解决了T细胞生物学中以前未知的元素。我们很自豪能够利用生物工程来解决人类健康方面的紧迫问题。”