人类基因变异在小鼠中产生类似注意缺陷障碍的问题

突变小鼠为科学家提供了一个新的神经生物学框架，以了解携带一种常见基因变异的易分心人类的大脑变化，这种基因变异的频率与注意缺陷多动障碍(ADHD)有关。科学家们证明，表达这种变异的老鼠采用了一种与人类相似的漫不经心的表现型。

这项研究由密歇根大学的研究人员领导，与佛罗里达大西洋大学、天普大学、国家耳聋和其他交流障碍研究所、国家卫生研究院合作，使用基因工程小鼠检查胆碱转运体(CHT)变体的神经和行为影响。该团队之前的研究表明，这种变异与人类注意力的高度分散有关，尽管这种变异本身是否是注意力不集中的原因尚不清楚。

在这项新研究中，研究人员对编码神经元CHT的基因做了一个单一的改变，然后搜索大脑中的生理变化，重点关注它们维持大脑中强大化学物质产生和释放的能力乙酰胆碱，它是由胆碱合成的。

对人类来说，乙酰胆碱信号的中断会损害一个人过滤干扰物和执行需要集中注意力的任务的能力。由于乙酰胆碱在肌肉收缩，特别是控制呼吸的肌肉收缩中所起的作用，小鼠和人完全丧失CHT功能会导致过早死亡。较少的CHT活性降低允许正常生长和运动，但有这些变化的小鼠在跑步机上跑步时表现出过早疲劳。这项新研究表明，老鼠也表现出了精神疲劳的迹象。

研究结果发表在神经科学杂志研究表明，被称为Val89的CHT基因变体降低了胆碱的摄取速率和在需要注意力的条件下维持乙酰胆碱产生的能力，这些影响导致小鼠在面临注意力挑战时认知能力下降。来自小鼠研究的证据提供了直接证据，表明Val89会增加注意力分散的脆弱性，并为在Val89表达的人类中观察到的额叶皮层激活减弱提供了机制基础。

“我们的小鼠研究，以及之前的行为和大脑成像研究表明，一个变体的副本足以改变乙酰胆碱的可用性和由此产生的认知影响，”兰迪·d·布莱克利博士说，他是佛罗里达大学斯提尔斯-尼克尔森大脑研究所的合著者和佛罗里达大学施密特医学院教授。“从一个Val89拷贝中观察到的影响表明，胆碱转运可能是由一对CHT蛋白质介导的，一个功能不佳的拷贝会影响另一个的正常功能，导致仅一个拷贝受损的影响比预期的更强。”

这一发现之前曾在神经肌肉疾病导致CHT突变的人群中被报道过，但这似乎也适用于大脑功能。

“Val89小鼠在应对注意力挑战时缺乏认知灵活性，”该研究的主要作者、密歇根大学心理学系研究生Eryn Donovan说。“我们从这只小鼠模型中发现的结果表明，有可能对大脑中CHT Val89突变的影响进行更全面的研究，并为那些乙酰胆碱信号中断的患者开发治疗策略。”

美国疾病控制与预防中心(United States Centers for Disease Control and Prevention)的数据显示，根据2016年的一项家长调查，被诊断患有多动症的儿童估计有610万。同样的调查显示，10个多动症儿童中有6个至少有其他一种精神、情感或行为障碍，62%的儿童正在服用多动症药物。尽管注意力缺陷多动障碍最常发生在儿童身上，但它也可以在成年后被诊断出来。

Blakely说:“我们认为CHT Val89小鼠可以成为研究由胆碱能功能障碍引起的认知障碍遗传风险的有价值的模型。”“我们现在可以更深入地了解Val89变体对大脑的影响，而这种影响无法在人类身上实现，并可能找到治疗儿童时期出现的与大脑乙酰胆碱信号有关的疾病的新方法，如多动症，或在衰老过程中，如帕金森病和阿尔茨海默病。”

除了对精神和神经障碍的潜在风险因素的新见解，密歇根大学的心理学和神经科学教授、该研究的通讯作者马丁·萨特博士说，他们的发现解释了为什么表达这种基因变异的健康人类表现出强大的注意力脆弱性。

萨特说:“由于这种基因变异非常普遍，大约有9%到10%的人会发生这种变异，我们现在确切地了解这种变异是如何影响对注意力至关重要的大脑机制的。”

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