照明的免疫检查点LAG3“黑盒”可能产生新的癌症和自身免疫疗法

对抗癌症和慢性疾病是免疫系统的累人的工作。当T细胞是从事这种漫长的战斗,他们可以变得精疲力竭,或无法正常工作。一个免疫疗法,让这些细胞通过阻断免疫蛋白检查站LAG3最近联邦监管机构批准。但现在LAG3确切的作用机理仍然是一个谜。

今天发表在自然免疫学,一项新的研究发现LAG3如何调节T细胞活性,为开发提供重要的见解其他LAG3-blocking治疗癌症和自身免疫性疾病。

“尽管LAG3也已经有了很广泛的研究作为一个潜在的免疫调节目标,没有很多了解它是如何工作的。真的是一个黑盒,”文章的第二作者达里奥Vignali,博士,特聘教授和副主席在匹兹堡大学医学院的免疫学。“我相信这是一个具有里程碑意义的研究,因为我们终于知道LAG3是如何工作的。这将有助于开发新的LAG3-targeting疗法。”

T细胞保护人体通过消除威胁如癌症和感染。被称为抗原分子从癌症细胞和病原体被T细胞受体,激活这些免疫细胞的战斗。但疲惫的T细胞不正常参与抗原递呈细胞因为免疫蛋白免疫反应缓慢检查站喜欢在汽车刹车。

研究两种免疫检查站PD-1 CTLA-4导致发展突破性的药物称为免疫抑制剂十几年前检查站。这些疗法通过释放工作免疫系统的刹车和加速T细胞的功能。

2022年3月,美国食品和药物管理局批准了第一个LAG3抑制剂对于高级黑素瘤,和另外18名LAG3-inhibitiors在临床trials-despite阴沉在这个检查点如何抑制T细胞功能。

的“引擎盖下”的LAG3 Vignali开始这项研究在他之前的位置在圣裘德儿童研究医院和第一作者克利福德的人,博士,谁是他的实验室的博士后,和文章的第二作者Creg工人,博士,现在是在Vignali免疫学实验室的研究助理教授皮特。

当T细胞与抗原呈递细胞,它们形成一个接触点称为免疫突触,充斥着T细胞受体。

“我们发现LAG3结合T细胞受体,但它不直接抑制他们,”沃克曼解释说。“相反,LAG3使用T细胞受体免疫突触搭顺风车。”

使用特殊措施酸性染料,研究小组发现,突触创建LAG3积累酸性环境下破坏联系coreceptors-CD4辅助T细胞、CD8杀伤T细胞——一个叫做Lck信号酶,阻止T细胞活化和信号的关键需求。

当前LAG3-blocking药物目标LAG3之间的交互和所谓的MHC II级分子,这对LAG3函数被认为是至关重要的。但是新的研究发现,LAG3抑制T细胞活动的发生有或没有这些分子。

“这项研究提出了问题设计LAG-blocking疗法的开发,“Vignali说,世卫组织还副主任的科学策略,也是癌症免疫学和免疫治疗程序UPMC希尔曼癌症中心。“他们显然工作,但是他们工作最优?他们一直阻止二类交互设计,但这项研究表明,LAG3可以功能缺乏II级。”

“现在我们知道LAG3 T细胞受体结合,我们也许能够产生这种交互为目标的最佳阻滞剂,”他补充道。

除了癌症,Vignali说这项研究可以通知自身免疫和炎症性疾病的新治疗方法。因为这些疾病都是由过度的免疫反应,引起潜在的药物可能比block-LAG3 enhance-rather活动。

“帮助身体对抗癌症,你想免疫系统释放刹车,“Vignali解释道。“但对于自身免疫,你想刹车泵困难。”

其他作者贡献研究戴安娜m . Mitrea Po-Chien周,Jamshid Temirov,胡雪岩,回族,所有圣裘德儿童研究医院;凯特·m·Vignali圣裘德的研究医院,皮特和UPMC;理查德•Kriwacki圣裘德儿童研究医院和田纳西大学健康科学中心;马塞尔·p·Bruchez卡内基梅隆大学;和西蒙·c·沃特金斯的皮特。