研究人员确定了一种对抗胶质母细胞瘤的免疫治疗靶点

休斯顿卫理公会的研究人员已经确定了胶质母细胞瘤中不同癌症和免疫细胞的基因和分子指纹，胶质母细胞瘤是成年人最致命和最常见的脑癌类型。

他们对超过20万个单细胞进行了深入的分子分析，发现了一种名为S100A4的蛋白质，它可能是恢复抗肿瘤作用的潜在治疗靶点免疫细胞胶质母细胞瘤会欺骗免疫系统来保护它。

这项题为“单细胞分析人类胶质瘤和免疫细胞确定S100A4为免疫治疗靶点”的研究，最近发表在自然通讯，并推进了异质性肿瘤靶向治疗的研究，这些肿瘤包含不同类型的肿瘤和正常细胞混合在一起。众所周知，这些异质性癌症很难管理，因为对一组肿瘤细胞有效的治疗方法可能对其他肿瘤细胞完全无效。

大约48%的原发性恶性脑瘤是胶质母细胞瘤，在美国每年有超过1万人死于这种疾病。高度侵入性的大脑癌症细胞广泛渗入大脑，使手术切除成为非常大的挑战。这种癌症具有快速变异的能力，这使这种疾病更加复杂。因此，即使在同一患者大脑的不同部位，胶质母细胞瘤也包含多种癌细胞，这对靶向治疗来说是一个重大挫折。

就像大多数影响大脑的疾病一样血脑屏障给药物输送带来了另一个挑战。在胶质母细胞瘤中，血脑屏障被削弱，使得周围的免疫细胞渗透到中枢神经系统。然而，令人费解的是，胶质母细胞瘤倾向于选择性地吸引或将大多数浸润肿瘤的免疫细胞转化为免疫抑制细胞，并促进其恶性。

休斯敦卫理公会研究所的资深作者、休斯敦卫理公会学术研究所的神经学副教授Kyuson Yun博士说:“目前许多免疫疗法针对效应T细胞的再激活，这对攻击和消除癌细胞非常重要，但在胶质母细胞瘤中，效应T细胞的浸润实际上非常低。”相反，在胶质母细胞瘤中存在过多的免疫抑制骨髓细胞。”

为了研究复杂的免疫-癌细胞相互作用，研究人员对来自18名患者的44个胶质母细胞瘤样本中不同类型的细胞进行了全面的基因分析。对于每个患者，他们分析了来自脑瘤不同部位的胶质母细胞瘤组织，以深入了解每个患者体内的肿瘤异质性。然后，他们进行了高通量的单细胞RNA测序，根据不同分子的基因表达对单个细胞进行分类。

在根据细胞的分子谱对细胞进行分组后，研究人员发现，患者体内和患者体内的胶质母细胞瘤细胞可以根据细胞状态独立于单个细胞的特定突变而分为9组。他们进一步确定了胶质母细胞瘤中的九种亚型髓样细胞，包括大脑的初级免疫细胞，小胶质细胞，这与更好的患者预后有关。肿瘤中还充满了骨髓来源的巨噬细胞和调节性T细胞(treg)，这些细胞具有免疫抑制作用，与患者预后恶化有关。

因此，研究人员将注意力转向识别免疫抑制treg和髓细胞中激活的一种分子。他们的策略是避开那些与生存率有关的“好的”免疫细胞，而选择性地瞄准那些促进肿瘤生长和免疫逃避的“坏的”免疫细胞。他们发现S100A4调节蛋白是由胶质母细胞瘤癌细胞、免疫抑制T细胞和骨髓来源的髓样细胞产生和分泌的。

Yun说她的团队计划开发针对S100A4蛋白的抗体药物，这样就可以放松胶质母细胞瘤对调节性T细胞和骨髓来源的巨噬细胞的严格控制。此外，他们计划开发小分子，可以进入癌细胞的细胞核，抑制胶质母细胞瘤干细胞中S100A4蛋白的功能。

“目前，由于缺乏对骨髓细胞类型促进的了解，治疗方法采取了大锤式的方法胶质母细胞瘤生长和哪些会抑制生长，”Yun说。“单细胞测序使我们能够定义异质髓细胞类型，并确定促进或抑制免疫细胞的分子特征肿瘤的生长因此我们可以有选择地操纵免疫抑制细胞来恢复肿瘤飞行的功能免疫系统．"

她补充说，在未来几年里，像这项研究中的单细胞数据集将极大地改变人们对人类癌症的认识，并指导新一代抗癌药物的开发，特别是免疫疗法。