一种炎症性疾病如何加剧另一种

免疫系统有记忆。通常情况下，这种由过去遭遇细菌或病毒等威胁所激发的记忆是一种资产。但当这种记忆是由慢性炎症等内部驱动因素激发时，它可能是有害的，使错误的免疫反应持续下去。

在一篇新的论文中细胞，来自牙科医学院的研究人员与一个包括德累斯顿技术大学同事在内的国际团队一起，阐述了先天免疫记忆导致一种炎症状况的机制。牙龈疾病通过改变骨髓中的免疫细胞前体来增加对另一种疾病(这里是关节炎)的易感。在一个小鼠模型，该团队证明了a骨髓移植如果他们的捐赠者患有炎症性牙龈疾病，他们更容易患上更严重的关节炎。

“虽然我们使用牙周炎和关节炎作为我们的模型，但我们的发现远远超出了这些例子，”宾夕法尼亚大学牙科医学教授、该研究的通讯作者乔治·哈吉生加利斯(George Hajishengallis)说。“这实际上是一个中心机制，是多种共病之间联系的统一原则。”

研究人员指出，这种机制也可能促使人们重新考虑如何选择骨髓捐赠者，因为具有由潜在炎症疾病引起的某些类型的免疫记忆的捐赠者可能会使骨髓移植接受者处于更高的炎症疾病风险中。

基础在骨髓中

在之前的工作中，Hajishengallis曾与德累斯顿技术大学的共同通讯作者Triantafyllos Chavakis合作，探索先天免疫记忆的作用。他们的发现表明，就像适应性免疫系统中性粒细胞和巨噬细胞等先天性免疫系统的髓系细胞可以“记住”过去的遭遇，在面对新的威胁时变得更加敏感。这项工作还确定了这种记忆是如何编码的，并将其追踪到骨髓，并表明这种“训练过的免疫”可以通过骨髓移植从一个生物体转移到另一个生物体，通过先天的免疫机制保护接受者免受癌症的侵袭免疫反应．

虽然这是个好消息，但Hajishengallis和Chavakis也认为，在适当的情况下，训练有素的免疫力可能是有害的。2019年，这两位科学家在希腊参加一场关于先天免疫的会议时，在一家户外酒馆的晚餐上进行了头脑风暴，并在餐巾上写下了他们的想法。他们后来在一份出版物中正式提出了一些关于训练有素的免疫系统的潜在“黑暗面”的假设《自然评论》免疫学在2021年。

Hajishengallis说:“我们的想法是这样的:我们知道牙龈疾病牙周炎会增加心血管疾病等共病的风险。”反过来也是如此:例如，患有炎症性结肠炎的人，牙周病的患病率增加。人们提出了不同的机制，但没有一种统一的机制可以解释这种双向性。”

“我们开始思考一种可能的统一机制，它可能是几种不同合并症之间联系的基础，”Chavakis说。

在他们早期发现骨髓中“训练过的”前体的基础上，科学家们开始研究他们是否可以追踪合并症与他们已经知道的骨髓中发生的先天免疫训练之间关联的来源。

为了验证这一假设，研究小组首先证明，在诱导小鼠患牙周病的一周内，动物的骨髓细胞及其祖细胞在骨髓中扩张。几周后，在牙周炎被有意解决后，研究人员检查了这些细胞，并没有注意到细胞外观或行为的显著变化。

然而,这些祖细胞似乎已经记住了他们接触过的炎症，因为他们有重要的表观遗传变化:影响基因开启和关闭方式的分子标记的改变，但不会改变实际的DNA序列。研究人员发现，这些由炎症引发的改变可能会改变基因在未来挑战后的表达方式。研究人员指出，表观遗传变化的整体模式与已知的炎症反应特征有关。

患有牙周病的小鼠对后来的免疫系统挑战也有更严重的反应，这是训练免疫的证据。

Hajishengallis解释说，为了把炎症症状之间的联系联系起来，“关键实验”是骨髓移植。患有牙周炎(一种严重的牙龈疾病)的老鼠作为供体，一组健康的老鼠作为对照。来自他们骨髓的200个干细胞被移植到从未患过牙龈疾病的小鼠体内，这些小鼠的骨髓也受过辐射。几个月后，这些小鼠接触了引发关节炎的胶原抗体。

Hajishengallis说:“接受牙周炎小鼠干细胞移植的小鼠比接受牙周炎健康小鼠干细胞移植的小鼠关节炎更严重。”

“受体小鼠较高的关节炎症是由炎症引起的细胞源自牙周炎训练干细胞Chavakis说。

进一步的实验表明信号通路由IL-1分子受体控制，在促进这种炎症记忆中起着至关重要的作用。研究人员发现，缺乏IL-1受体信号的小鼠无法产生免疫记忆，而免疫记忆会使受体小鼠更容易患上合并症。

临床意义

这项工作对骨人类骨髓移植是治疗血癌的常用疗法。

“当然，如果你能找到一个匹配的捐赠者，这是一件很棒的事情骨髓移植，”Hajishengallis说。“但我们的研究结果表明，对临床医生来说，重要的是要记住捐赠者的病史将如何影响接受者的健康。”

这项工作还强调，阻断IL-1受体信号可能是减轻训练免疫的这些连锁反应的有效方法。

Hajishengallis说:“我们已经看到抗il -1抗体用于动脉粥样硬化的临床试验，效果非常好。”“这在一定程度上可能是因为它阻断了这种适应不良的训练免疫。”

后续项目正在研究其他炎症疾病与牙周病之间的联系，研究人员说，这表明口腔健康对整体健康是多么重要。

Hajishengallis说:“我为牙科领域感到骄傲，这项工作从调查口腔健康开始，对广泛的医疗状况具有重要意义。”

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