研究揭示了一种很有前途的抗抑郁药

氯胺酮是一种著名的小剂量麻醉剂，在2017年《时代》杂志的封面故事中被誉为“治疗抑郁症的新希望”。两年后，第一种以氯胺酮为基础的抗抑郁药——由强生公司生产的艾氯胺酮鼻喷雾剂问世，被誉为数十年来情绪障碍治疗领域最令人兴奋的进展。然而，美国食品和药物管理局仍然限制了这种喷雾的使用。它主要用于那些没有得到其他治疗方法帮助的抑郁症患者，部分原因是这种新药的作用机制尚不清楚，导致人们对其安全性的担忧。

今天，一项发表在神经元揭示了氯胺酮如何起作用的新细节，为开发安全有效的抑郁症治疗方法铺平了道路。这项研究是在以色列雷霍沃特的魏茨曼科学研究所和德国慕尼黑的马克斯·普朗克精神病学研究所与慕尼黑亥姆霍兹中心合作进行的。

尽管抑郁症在发达国家呈上升趋势，给人们带来了巨大的痛苦和经济损失，但自1987年有史以来最著名的抗抑郁药百忧解(Prozac)获得批准以来，抑郁症的治疗一直没有取得重大突破。与此同时，现有的药物并不能缓解大约三分之一的抑郁症患者。即使药物起作用，也需要四到八周的时间才能生效，这一延迟在自杀病例中可能是致命的。这正是人们对氯胺酮疗法感到兴奋的原因:它们能在数小时内让人感觉更好。在药物从体内清除后，它们的抗抑郁作用会持续数天。显然，是身体对氯胺酮的反应，而不是氯胺酮本身，产生了预期的效果，但这种反应的性质迄今尚不清楚。

在之前的研究中，当科学家试图弄清氯胺酮的作用机制时，他们检查了它对脑组织中基因表达的影响，而不是对单个脑细胞的影响。这种方法可能会忽略不同细胞类型之间的关键差异。然而，最近的技术进步已经使得以前所未有的分辨率评估基因表达成为可能单个细胞．这项新研究采用了这些技术，由前马克斯·普朗克精神病学研究所常务董事、现任魏茨曼科学研究所所长阿隆·陈教授指导进行。

在这项研究中，胡安·巴勃罗·洛佩兹博士领导的研究人员绘制了数千种基因表达单个神经元在注射了氯胺酮的老鼠的大脑中。这些神经元属于通过神经递质谷氨酸传递信号的网络。自20世纪90年代以来，人们就知道氯胺酮是通过作用于这些神经元而产生作用的——这与老式的抗抑郁药形成了鲜明的对比，后者主要作用于受血清素影响的神经元。但是，由于氯胺酮的作用在它离开人体后仍会持续很长时间，它的作用不能仅仅用神经元表面的谷氨酸受体堵塞来解释。洛佩兹说:“我们想弄清氯胺酮引发的分子级联，导致其持续的抗抑郁作用。”

为此，科学家们专注于腹侧海马体，在之前的研究中，这一大脑区域与氯胺酮的抗抑郁作用有关。绘制完毕后基因表达在老鼠大脑这一区域的细胞中，研究人员发现了一个具有特殊遗传特征的神经元亚群。氯胺酮增加了这些神经元一种名为Kcnq2的基因的表达，该基因编码钾通道，即细胞膜上打开的通道，使钾离子通过。钾通道在神经元的生命中起着核心作用，维持它们的稳定，防止它们过度放电。在一系列精细的分子和细胞水平实验中，包括电生理学、药理学、行为和功能研究，科学家们证实了他们的主要发现:氯胺酮通过增强Kcnq2发挥持久的抗抑郁作用钾离子通道在谷氨酸敏感神经元的某个亚型中。

“在过去，其他研究人员使用由不同细胞类型组成的整个组织样本，所以氯胺酮对特定细胞类型的影响被平均了，”洛佩兹解释说。

研究人员随后测试了氯胺酮与癫痫的联合作用药物众所周知，这种药物可以激活大脑中的钾离子通道。当两种药物同时服用时，氯胺酮的抗抑郁效果显著增强。洛佩兹说:“单剂量的雷卡滨足以增强和延长氯胺酮在小鼠体内的抗抑郁作用。”“不仅如此，氯胺酮在比正常剂量小的情况下产生了同样的益处，这可能有助于减少其不必要的副作用。”由于这两种药物已经获得了FDA的批准，因此在人体上测试它们的联合作用是开放的。

根据世界卫生组织的数据，全球有近3亿人患有抑郁症;每年有超过70万人自杀。然而，尽管经过了几十年的研究，关于抑郁症背后的神经元机制以及药物操纵这些机制的方法仍有许多有待了解的地方。

通过揭示氯胺酮作用的新机制，这项研究可能会扩大其使用范围克他命的药物。反过来，这可能有助于这些药物完全实现为抑郁症提供新希望的承诺。

陈总结道:“深入了解抗抑郁药的工作原理可能会更好地了解抑郁症，并有助于改进现有的治疗方法。”

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