2022年5月24日功能
一种新型小分子能逆转耐药结核病吗?科学家们用动物模型来寻找答案
结核病是一个重大的公共卫生问题，是一种古老的细菌疾病，夺去了国王、总统、诗人的生命，至少还夺去了好莱坞银幕时代的一位明星的生命。然而，即使在21世纪的今天，这一祸害仍然不可能摆脱。据世界卫生组织估计，全球每22秒就有一人死于结核病。
如此惊人死亡人数结核病似乎一直在提醒我们，它是一个已经潜伏了至少3000年的杀手。它在19世纪非常流行，到19世纪80年代，它是导致死亡的主要原因，在美国和欧洲，每7个人中就有一个人死于这种疾病。历史上到处都是死于结核病的名人的名字:作曲家弗雷德里克·肖邦死于结核病，美国总统詹姆斯·门罗和安德鲁·杰克逊也是如此;英国国王亨利七世;诗人约翰·济慈;作家简·奥斯汀和20世纪女演员费雯·丽主演乱世佳人．
结核病仍然是一个世界性的威胁，其中一个原因可以解释为，这种感染原具有排斥抗生素的能力，使许多研制出来的杀死它的强效抗生素失效。这种疾病在全球资源匮乏地区尤其令人担忧，因为这些地区的缓解工作成本高昂，而且这种大流行对结核病控制工作造成了打击。据世卫组织称，随着公共卫生部门应对SARS-CoV-2的压力达到极限，结核病控制项目在大流行期间遭遇挫折。
解决耐药性问题至关重要，因为在世界范围内，分离出的致病菌结核分枝杆菌的耐药性越来越强。这种细菌可以抵制一系列抗生素，包括一线治疗、异烟肼和利福平。更糟糕的是，这种细菌显示出对备用药物(如乙硫酰胺)有耐药性的迹象，这意味着药房货架上的选择最终会越来越少。
一个分析结核病细菌耐药性的国际科学家小组关注了对乙硫胺日益增长的耐药性水平，乙硫胺是一种通常用于耐多药结核病的二线抗生素。该团队由Marion Flipo领导，合作者包括Université de Lille、Inserm和法国里尔巴斯德研究所。
研究人员正在进行综合研究小分子以确定哪些可以增强乙硫胺的活性，这是一种被称为前药的药物。这意味着，一旦进入细菌，乙硫胺和其他同类物质就会转化为活性形式。
有趣的是，结核分枝杆菌拥有一种酶- mmya，它能够将乙硫酰胺转化为活性形式。一旦转化，乙酰胺就会转化为一种杀菌剂——一种能消灭结核菌的化合物。从本质上讲，这种转化导致结核分枝杆菌参与了自杀。
但在这个优胜劣汰的世界里，这种细菌经历了一次进化变化，许多分离株获得了可以排斥乙硫酰胺的基因。因此，这种药物不能杀死这些耐药菌株，这意味着结核病在这些没有治疗方案的患者中蓬勃发展，他们可能会死于这种疾病。
Flipo和法国、欧洲其他地方以及英国的团队成员发现，其中一种正在开发的分子smart751逆转了细菌对乙硫酰胺的耐药性。在SMARt751存在的情况下，细菌不能再绕过乙醇酰胺而存活。基于他们广泛的实验室研究，科学家们目前正在为战胜结核分枝杆菌的耐药性策略铺平道路。
写在科学转化医学， Flipo和同事报告说，SMARt751恢复了乙胺作为前药的作用，因为结核分枝杆菌在SMARt751的存在下，经历了一系列快速的分子事件，然后死亡。
先导化合物SMARt751与转录调控因子VirS相互作用结核分枝杆菌它调节MymA操纵子编码一种单加氧酶，激活乙硫酰胺，”Flipo断言，指的是SMARt751翻转的分子开关，使结核分枝杆菌再次容易受到前药乙硫酰胺的影响。
“SMARt751在体外和急性和慢性结核病小鼠模型中提高了乙硫酰胺的疗效。SMARt751还在感染了携带ethA基因突变的结核分枝杆菌菌株的小鼠中恢复了乙硫胺的完全效力，这种菌株会引起乙硫胺耐药性。
“在体内和体外试验中，SMARt751都被证明是安全的，”Flipo继续说道。“结核分枝杆菌对抗生素前药的敏感性取决于将前药转化为活性抗菌形式的激活过程的有效性。”
2020年是完全统计的最近一年，全球有1000多万新发结核病病例和150万人死亡。据美国疾病控制和预防中心估计，大约每30个新结核病病例中就有一个，或3.5%是耐多药的。该机构还估计，五分之一(20.5%)以前接受过治疗的结核病病例具有多重耐药性。
世卫组织专家说，面对这些统计数据和正在进行的冠状病毒大流行，结核病仍然是世界卫生组织的首要任务，而对抗抗生素耐药性是这场斗争的一部分。
尽管耐药性在某种程度上似乎是Flipo等科学家研究的一个学术难题，但它已成为一个主要的全球健康问题。世界卫生组织预测，除非现在采取的措施能够成功解决这一问题，否则到2050年，耐药微生物感染可能成为导致死亡的主要原因。多药耐药与多种微生物物种有关——细菌、真菌和病毒。它们都进化出了一系列策略，使它们能够击退人类为杀死它们而发动的化学战争。
与此同时，Flipo及其同事正在继续研究扭转结核分枝杆菌耐药性的新方法。值得注意的是，SMARt751的倒车能力耐药性在感染结核分枝杆菌菌株的动物模型中，这种菌株具有易于产生耐药性的突变。
抗性基因通常位于质粒或转座子上，可以从一个细菌细胞转移到另一个细胞。质粒是染色体外的、自我复制的DNA分子。质粒自然存在于细菌中。另一方面，转座子是一种在细菌基因组中移动到不同位置的DNA序列。
因为小分子SMARt751逆转了M。肺结核， Flipo和他的同事们能够做出一些预测，一旦这种化合物进入临床，人类接受一定剂量的化合物(和乙硫胺)，必须同时服用，他们预计会发生什么。
Flipo和他的同事预测，每天只需25毫克剂量的SMARt751，就可以使人类的有效剂量减少四倍。他们说，这种较低的剂量可能会降低耐药性和副作用的风险，而目前单独使用乙硫酰胺的剂量很常见。
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